编者按：造血干细胞移植(HSCT)是治疗白血病等恶性血液疾病有效乃至唯一的治愈方式，而在此过程中，造血干细胞植入和免疫功能的重建是影响移植成败的关键步骤。2024年4月14日至17日，第50届欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年会在英国格拉斯哥隆重举行。会议聚焦干细胞移植和细胞疗法的最新进展，推动着血液病患者向着更好的临床预后迈进。在本届大会上，上海市第一人民医院宋献民教授团队进行了口头报告《VLA-4激动剂促进异基因造血干细胞移植的植入和细胞免疫重建》，引起了广泛关注。本刊特邀请宋献民教授走进现场会客室，和广大读者分享了该项研究的主要成果，并针对异基因造血干细胞移植的关键步骤移植物植入和免疫重建的最新研究进展进行了精彩解读。
 

《肿瘤瞭望-血液时讯》:造血干细胞植入是骨髓移植成功的关键步骤，请您谈谈影响造血干细胞植入的关键因素有哪些？

宋献民教授：造血干细胞移植，主要指异基因造血干细胞移植，影响移植的因素主要有以下三个：受体免疫抑制的程度、细胞输注的剂量以及受体骨髓清除的程度。

①受体骨髓清除的程度：传统观点认为，移植前的预处理的作用，主要是腾空干细胞植入的骨髓微环境，让供体干细胞有更多的空间，进而促进植入。因而预处理的强度越强，越能促进异基因造血干细胞植入。相较于减低强度预处理或者非清髓预处理，清髓预处理植入的成功率会更高。目前针对老年移植患者、或伴有合并症不耐受强预处理的，需采用减低剂量预处理方式，甚至非清髓性预处理方式。在采用非清髓性预处理方式以后，我们认为植入后的造血干细胞实现完全供者嵌合的患者的比例降低，非完全供者嵌合的比例越来越高，多数文献报道非完全供者嵌合的比例为40%左右，这是我们关注造血干细胞植入的其中一个方面。

②细胞输注的剂量：输注的造血干细胞剂量越多，越能促进植入。但是有些情况下并不是输注的造血干细胞剂量越多越好，比如脐带血是造血干细胞植入的来源之一，在成人患者中因数量较少受到应用限制，进而影响植入。

③受体免疫抑制：受体免疫抑制的程度越强，越能促进造血干细胞的植入，因此移植前预处理阶段方案中会包括免疫抑制药物，例如抗胸腺细胞球蛋白（ATG），ATG通过抑制受体免疫来促进造血干细胞植入。而如果进行体外去除供者T淋巴细胞，植入成功率明显下降。原因是供者T淋巴细胞被去除后，对受者的细胞免疫抑制减弱，从而导致植入失败率增加。

《肿瘤瞭望-血液时讯》:请您深入解析移植后免疫重建在骨髓移植中的意义，以及早期免疫重建的主要研究进展有哪些？

宋献民教授：异基因造血干细胞移植的治疗本质上属于免疫治疗，因为造血干细胞的植入是异基因移植治疗的关键，造血干细胞植入后要重建受者免疫，免疫重建后才能发挥抗肿瘤的作用，尤其是对恶性肿瘤的抗肿瘤作用。造血干细胞移植患者能够长期生存的重要原因之一是移植后免疫重建后中抗移植物有效降低肿瘤的复发，提高总体预后生存。

移植后免疫的重建，尤其是细胞免疫的重建是一个比较耗费时间的过程。单倍体移植的免疫重建可能会比人类白细胞（HLA）相合同胞供者移植（MSDT）的免疫重建更慢，往往需要一年，很多患者甚至需要两年或以上。在细胞免疫重建完全恢复之前，患者处于免疫缺陷的状态，容易受微生物尤其是病毒、真菌的感染，导致移植失败。

从这个方面来说，如何加快移植后的免疫重建，尤其是细胞免疫的重建，对提高患者总体生存至关重要。但是目前临床上还很缺乏安全有效的、能够促进早期免疫重建的手段和药物。目前临床医生对更快地促进移植后的免疫重建采取的方案是更早的减停免疫制剂，但是这种方案可能有发生移植物抗宿主病（GVHD）的风险。其他方案，包括细胞因子的应用等都会存在安全性的问题。目前关于早期免疫重建缺乏更多、更新的措施，需要我们给予更多关注并开展更多研究。

《肿瘤瞭望-血液时讯》:您的团队在这次EBMT上发表了一项口头报告，请您给我们简单介绍一下口头报告的研究结果。

宋献民教授：前面谈到，异基因干细胞移植的一个关键是干细胞完全植入和免疫完全重建。我们的研究聚焦点主要是刚才提到的临床未满足的需求。课题研究的时间持续在6-7年。

我们收集了一些患者的样本，在小鼠模型中通过单细胞转录组测序进行了一系列试验，发现了可以促进造血干细胞植入的关键调控靶点——VLA-4，并且我们筛选出了一种能够促进供者造血干细胞植入的小分子化合物——VLA-4激动剂，这类激动剂还会通过调控造血干细胞的T细胞分化的偏移，从而加快移植后的细胞免疫的重建。此外我们从生物功能学的角度来证明，这样重建的细胞免疫具有抗病毒、抗肿瘤的作用，同时并不增加移植物抗宿主病的发生。

我们的研究证实VLA-4激动剂具有重要的临床转化价值。我们也期待此新型药物能够应用于临床，以改善目前临床存在的移植后免疫重建缓慢和植入比例降低的难题，从而提高患者治疗的成功率。

《肿瘤瞭望-血液时讯》:巨细胞病毒（CMV）感染对于接受骨髓移植的患者有哪些不良影响？其机制是什么？

宋献民教授：巨细胞病毒的感染是移植后常见的病毒再激活和感染，与移植后的免疫重建未恢复有关。在免疫重建后期很少发生CMV的再激活和感染。CMV感染可能导致很多不良的后果，例如造血抑制、CMV肺炎、CMV视网膜炎。目前抗病毒药物的选择性很少，主要有更昔洛韦和膦甲酸钠，两类药物都有不同的副作用，更昔洛韦应用后可能会造成造血抑制，膦甲酸钠可能会导致肾功能损害，这些药物在安全性方面受到限制。CMV的预防药物来特莫韦，可有效降低移植后的CMV感染率和激活率，但同时也存在耐药的风险，以上这些都会影响患者的生存，因此需要开发新的治疗手段。

《肿瘤瞭望-血液时讯》:抗CMV感染目前主要有哪些手段？被称为mRNA2.0时代的环状mRNA（circRNA）技术目前备受瞩目，与传统抗感染药物及其他新型抗感染，基于环状mRNA技术的TCR-T技术有何特点和优势？

宋献民教授：目前TCR-T这类新型细胞治疗的应用还处于早期研究阶段，我们主要关注移植后的细胞病毒的感染，尤其是CMV。针对CMV的治疗，我们研究了一种新疗法—— TCR-T。移植后的细胞感染是一种良性疾病，我们应用mRNA技术，减少了采用病毒转导带来的安全性问题。从我们的技术体系来看，mRNA的高安全性和高转导效率是为了确保临床上的应用。
 

TCR-T在治疗方面的优势，主要体现在TCR-T的特异性较高、需要的细胞剂量较少，能够以更低剂量的细胞输注更高效地控制CMV的感染。但不可否认也有一些局限，由于TCR-T是一种细胞治疗，治疗成本（如生产的工艺和时间）较高，这也是需要改进的地方。我们后期会对通用型的TCR-T细胞治疗进行研究，降低治疗成本，以期解决难治的移植后CMV感染的问题。我们有理由相信，随着技术的完善，这些问题都能够得到妥善解决，给患者带来更多获益。

专家简介

宋献民 教授

教授，主任医师，博士生导师

上海交通大学附属第一人民医院血液科主任

上海市医师协会血液专业分会会长

上海免疫学会血液免疫专委会副主任委员

上海造血干细胞移植联盟（ASCT-SH）主席（第一届）

中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组委员

中华医学会血液学分会实验诊断学组委员

国家重点研发计划（干细胞与转化重点专项）首席专家

学术方向：造血干细胞移植