编者按：植入失败是单倍体异基因造血干细胞移植后罕见但致命的并发症。二次移植几乎是移植失败的唯一挽救措施。然而，在以往的文献报道中，二次移植的预后通常很差。2024年4月14日至17日，第50届欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年会在英国格拉斯哥隆重举行。会议聚焦干细胞移植和细胞疗法的最新进展，推动着血液病患者向着更好的临床预后迈进。在本届大会上，北京大学人民医院孙于谦教授团队的口头报告《首次单倍体异基因造血干细胞移植植入失败后，使用Flu/Cy方案并更换供者进行挽救性单倍体移植的随访结果》，引起了广泛关注。本刊特邀请孙于谦教授走进现场会客室，和广大读者分享该项研究的主要成果，并分享异基因造血干细胞移植后植入失败的挽救治疗进展。

植入失败是单倍体异基因造血干细胞移植后少见但致命的并发症

植入失败（Graft Failure，GF）是移植后十分罕见、但非常棘手的问题。GF的发生率仅5%-10%，它会带来诸如感染、出血、器官损伤等不良事件。如果没有经过挽救治疗，GF的死亡率接近100%，目前有效的治疗手段并不多，主要方法是接受二次造血干细胞移植。

二次造血干细胞移植还面临较大的挑战，目前包括预处理方案、供者的选择、GVHD的方案等在内的二次移植方案仍未有统一标准，整体疗效亦十分有限。根据既往的研究报道，二次移植1年的OS仅11-37%（Leukemia Lymphoma. (2015) 56:656–62.）。因此GF患者的生存情况非常不乐观。
 

植入失败可以细分为移植物排斥和植入不良。总体来看，植入失败有多种原因，例如供受者的配型，相合的程度，预处理的强度，移植物的种类，输注细胞数，甚至原发疾病、GVHD预防方案等均可能与植入失败相关。

孙于谦教授团队使用Flu/Cy方案并更换供者进行挽救性移植，显著改善GF患者生存

孙教授团队于2021年发表了纳入13例患者的小样本研究结果（Front Med (Lausanne), 2021, 8: 604085.）。结果显示，二次移植后，存活患者的中位随访时间为515天（92-869天）。在最后一次随访中，有7名患者仍存活。6例死亡患者中，4例为TRM，2例为疾病复发。二次移植后1年的OS和DFS分别为56.6%和48.4%。结果十分令人鼓舞，显著地优于既往文献报道。
 

所有患者在二次移植后均实现了完全嵌合。二次移植后中性粒细胞植入成功的中位时间为13天（10~21天）。13例患者中有10例（76.9%）在最后随访时实现了血小板植入成功，中位时间为16天（9~78天）。

本次口头报告的结果在过去的工作基础上，扩大了样本量。入组标准：（1）诊断为急性白血病、MDS、淋巴瘤；（2）首次haplo-allo SCT后植入失败；排除标准：（1）未控制的活动性感染；（2）未控制的活动性GVHD；（3）显著的器官功能障碍：总胆红素≥2ULN，或血肌酐≥1.5倍上限，或左室射血分数<50%，或症状性心力衰竭；(4）ECOG>2；(5）预期寿命<28天。仍然采用Flu/Cy方案，具体用量为氟达拉滨30 mg/m2，d-6至d-2，环磷酰胺1 g/m2，d-5至d-4。研究仍然选择更换不同的半相合供者。GVHD预防方案为：巴利昔单抗20 mg，d-1和d+4，联合环孢素A（谷浓度150-250 ng/ml），以及吗替麦考酚酯。为了进一步降低aGVHD，后17例患者在第15天接受了第三剂巴利昔单抗治疗。
 

对于研究方案的设计，孙教授解释道，新方案中更换供者的选择是其中一个非常重要的因素，这个方案设计是基于现有的临床实践取得的经验。团队曾经做了很多的尝试，通过更换供者、改进预处理方案、改进GVHD方案等不同变量的选择与组合，最终摸索出一个成功的治疗方案。但是基础医学的机制尚未清楚，未来还需要进一步探索。
 

本次共报道30例患者的结果（既往报道13例）。二次移植的中位时间为首次移植后96.5（33-215）天。在30例患者中，28例患者采用了不同单倍体供者，只有2例患者采用了相同的单倍体供者，原因是没有其他可选择的供者。30例患者中，1例在二次移植后19天死亡。在29例可评估的患者中，所有患者在二次移植后中位11（8-24）天实现了中性粒细胞成功植入，22例患者在二次移植后中位17.5（9-140）天实现了血小板成功植入。1年OS为60%，DFS为53.3%。1年CIR和TRM分别为6.7%和33.3%。与历史对照组（n=34）相比，新方案组中性粒细胞植入率（100% vs. 58.5%，P<0.001）、血小板移植率（75.8% vs. 32.3%，P<0.001）均显著更优。新方案组1年OS显著改善（60.0% vs. 26.4%， P=0.011）。

未来将以更优的患者生存为前进方向，不懈努力，精益求精

谈到研究未来的前进方向，孙教授表示，仍有很大的改进空间。首先还需要进行多中心研究来进一步证实本研究的结果；其次，移植的方案、GVHD的方案还可以继续优化。尤其是GVHD预防的方案，希望做到更加精细化、个体化，力求进一步改善患者生存；孙教授还希望通过更深入的基础医学机制探索和更丰富的临床实践，来探索更换及不更换供者哪种更好、什么样的供者能令患者的生存最优。最后，孙教授表示，未来将以更优的患者生存为前进方向，不懈努力，精益求精。
 

参考文献：

1. Yuqian Sun et al. 2024 EBMT. Abstrat OS5-02

2. Christelle Ferrà et al. Leuk Lymphoma. 2015 Mar;56(3):656-62.doi:10.3109/10428194.2014.930849.  Epub 2014 Aug 4.

3. Yu-Qian Sun, Yu Wang et al. Front Med (Lausanne) 2021 Jun 4:8:604085. doi: 10.3389/fmed. 2021. 604085.

专家简介

孙于谦

医学博士，主任医师，副教授，博士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学血液病研究所

北京大学人民医院顺义院区血液科主任

社会任职：

第十一届中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员兼秘书

第十届中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员

中国医药教育协会真菌病专业委员会秘书长

北京市医学会血液学分会青年委员会委员

中国老年医学学会血液学分会移植感染组委员

中国医药教育协会感染疾病专委员会青年委员

欧洲骨髓移植协作组（EBMT）高级访问学者

欧洲骨髓移植协作组（EBMT）全球青年大使

主持国家自然科学基金2项，主持包括重点研发计划、北京市自然科学基金、北京市科技计划、教育部高等学校博士学科点专项科研基金在内的省部级课题4项。以第一作者及通讯作者发表中英文论文50余篇。作为参与人获得省部级奖励2项。荣获北京医师协会优秀医师、2021年度人民好医生青年典范、北京大学人民医院卓越青年等奖励。

研究方向：主要从事造血干细胞移植（尤其是老年造血干细胞移植、难治复发白血病、骨髓纤维化、慢性粒单核细胞白血病等）及血液病合并感染性疾病的临床及研究工作。