编者按：FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变尤其是内部串联重复突变（FLT3-ITD）是影响急性髓系白血病（AML）患者预后的重要因素之一。如何克服FLT3突变AML患者移植后复发仍是临床面临的一大难题。在第50届欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年会上，浙江大学医学院附属第一医院赵妍敏教授口头报告的一项研究（摘要号：OS18-08），对骨髓发育异常相关（MR）基因突变对FLT3-ITD AML患者移植后维持治疗结果的影响进行了探讨，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀请赵妍敏教授走进现场会客室，围绕该研究和广大读者分享FLT3-ITD突变AML患者移植后的维持治疗策略、面临挑战及未来研究方向。
诊疗技术的不断发展，推动FLT3-ITD突变AML患者预后改善
FLT3-ITD突变是AML患者常见的一种基因突变类型，该类患者通常预后不良，与FLT3野生型患者相比，FLT3-ITD突变AML治疗缓解率低、缓解期短、复发率高。FLT3-ITD突变AML具有高异质性，其预后与多种因素有关，包括ITD的数目、插入位点、插入长度、等位基因比率等FLT3突变的特征。共存的其他基因突变也会影响FLT3-ITD突变AML患者的预后。例如，合并NPM1突变的FLT3-ITD突变AML预后相对较好，而合并IDH1/2、TET2、DNMT3A、WT1突变以及同时合并NPM1和DNMT3A突变的FLT3-ITD突变AML预后则较差。在FLT3突变AML患者的疾病进程中存在克隆演变，这可能导致FLT3突变的丢失或获得新的FLT3突变，影响患者预后。FLT3抑制剂的应用，如米哚妥林、吉瑞替尼、奎扎替尼等，已经展现出良好的治疗效果，并在一定程度上改善了AML患者的预后。QuANTUM-First试验的结果显示，奎扎替尼联合化疗能改善FLT3-ITD突变AML患者的总生存，为新诊断的FLT3-ITD突变AML成人患者提供了一种新型且耐受性良好的治疗选择。
在本届EBMT大会上，赵妍敏教授对团队的一项研究进行了口头报告，该研究发现FLT3-ITD突变的AML患者复发率增高，但随着造血干细胞移植技术的不断改善以及更多靶向药物的出现，可以使这部分患者的生存得到明显改善。因此，针对既往认为FLT3-ITD突变患者复发率高或移植后复发率高的问题也随之得到解决。
FLT3-ITD突变AML患者移植后的维持治疗策略
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是AML患者实现长期生存的关键治疗手段。然而，FLT3-ITD突变的AML患者在移植后面临较高的复发风险，这对临床治疗构成了重大挑战。随着FLT3抑制剂等靶向药物的问世，为降低移植后复发提供了新的治疗策略。
在移植后的维持治疗方面，多项研究已证实酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和FLT3抑制剂的应用对于减少FLT3-ITD突变AML患者的复发具有显著效果。特别是索拉非尼，作为一种有效的FLT3抑制剂，其在移植后的维持治疗中展现出了延长患者无复发生存期的潜力。因此，对于FLT3-ITD突变的AML患者，推荐在移植后尽早启用以索拉非尼为代表的FLT3抑制剂进行维持治疗。
对于无法接受药物治疗的患者，供者淋巴细胞输注（DLI）也是一种有效的治疗手段。研究表明，DLI能够降低FLT3-ITD突变患者的复发风险，提高生存率。此外，个体化治疗策略的制定对于提高治疗效果同样重要，可能需要结合药物维持治疗、DLI以及其他可行的治疗方法进行综合评估。
随着医学研究的不断进展，未来有望出现更多创新的治疗手段，以进一步降低FLT3-ITD突变AML患者的移植后复发风险，改善患者的整体预后。当前，临床医生和科研工作者正致力于开发和优化移植后维持治疗的方案，以期为AML患者提供更为精准和有效的治疗选择。
MR基因突变可能与FLT3-ITD突变AML患者的不良预后有关
在AML的治疗领域，FLT3突变是一个关键的预后因素，FLT3抑制剂的引入显著改善了FLT3突变AML患者的治疗结果。然而，即便在接受了FLT3抑制剂治疗和allo-HSCT之后，一部分患者仍面临复发的风险。本届EBMT大会上赵妍敏教授团队发布的该项研究，旨在识别在索拉非尼维持治疗下FLT3-ITD突变AML患者中经历更差预后结果的特定亚群，以进一步深入理解导致移植后复发的临床和分子特征，从而为这一高风险患者群体提供更加精准的治疗策略。
这项多中心回顾性队列研究纳入了2016年1月至2022年12月期间在三家医院接受allo-HSCT治疗的AML患者。纳入标准为：（1）年龄：14~70岁，（2）明确诊断为FLT3-ITD突变AML，（3）移植后达到完全缓解（CR）并随后接受索拉非尼作为移植后维持治疗组成。对细胞遗传学特征和伴随基因突变进行了全面筛查，以识别影响FLT3-ITD突变AML患者预后遗传风险因素。总计纳入171例患者，结果显示，2年总生存率（OS）为85.5%（95%CI：80.0%-91.3%），2年无复发生存率（RFS）和累积复发发生率分别为79.1%（95%CI：72.8%-86.0%）和20.3%（95%CI：14.7%-27.6%）。移植时处于CR的患者中，微小残留病灶（MRD）阴性和MRD阳性的预后没有差异（2年OS：88.70% vs. 83.30%，P=0.930）。通过Cox回归模型的多变量分析显示，骨髓增生异常相关（MR）基因突变与不良预后独立相关（OS：HR 11.51，95%CI：1.44-91.80，P=0.021; RFS：HR 2.50，95%CI：1.09-5.80，P=0.031）。此外，DNMT3A突变也被确定为影响RFS的独立风险因素（HR 2.7，95%CI：1.30-5.60，P=0.008）。更有趣的是，在2022年欧洲白血病网风险分层（ELN2022）高危人群中，携带MR基因突变的患者相比于非突变患者展现出了显著更差的OS和RFS，而没有MR基因突变的ELN2022高危风险患者的生存结果与中等风险对照人群相当。
该研究结果表明，在达到缓解的患者中，MRD的阴性或阳性状态并不影响移植后的复发风险和移植结局。然而，对于携带MRD阳性的患者，尤其是那些同时伴有其他基因突变，如DNMT3A突变的患者，观察到更高的复发率和较低的无复发生存率。这一发现提示，在移植后的治疗策略中，需要特别关注那些携带额外高风险基因突变的患者。
这项研究的意义在于，它不仅揭示了影响FLT3突变AML患者移植后复发的分子基础，而且为未来的个性化治疗提供了重要的参考。对于携带特定基因突变的患者，可能需要考虑更为强化的治疗策略，如调整FLT3抑制剂的使用、采用供者淋巴细胞输注或探索新的靶向治疗手段。这些发现对于优化临床治疗决策、改善患者预后具有重要的指导价值。
FLT3突变AML治疗的未来方向：个体化治疗与综合管理策略
在AML的临床治疗中，FLT3突变靶向治疗的发展为患者提供了显著的生存获益。然而，针对FLT3突变AML患者，尤其是那些经历allo-HSCT后的患者，仍存在一些关键的未被满足的临床需求和挑战。首先需要解决小部分患者的复发问题，需要更加明确这部分患者的复发机制。尤其是携带多重MR基因突变的患者，需深入研究其白血病克隆的亚克隆分型及克隆演变，以揭示复发的分子机制。其次是希望在移植后能够更好地平衡移植物抗宿主病（GVHD）和移植物抗白血病（GVL）效应。在FLT3抑制剂治疗期间，如何平衡GVHD和GVL效应，以增强治疗效果而不增加GVHD风险，亦是亟待进一步突破的难题。此外，我们也一直在期待更多新药疗效数据的补充，包括FLT3抑制剂如吉瑞替尼及其他新型药物在预防复发方面的潜力，也希望能通过头对头的研究对比不同TKI药物的疗效和安全性。未来更多的还是基于患者的分子遗传学特征，制定个性化的治疗方案，以实现精准医疗。同时也要加强综合治疗方案的探索，包括诱导化疗、allo-HSCT及移植后干预在内的综合性治疗方案，以及不同药物的组合治疗，如FLT3抑制剂与其他药物如去甲基化药物、免疫调节剂的联合使用效果，提高治疗反应率以最大化治疗效果。总之，FLT3突变AML的治疗策略正逐步向精准医疗过渡，未来的研究将更加集中于个体化治疗和综合治疗方案的优化，以期为患者提供更为有效且副作用更小的治疗选择。
在黄河教授的带领下，赵妍敏教授团队也一直致力于造血干细胞移植和细胞免疫治疗在血液疾病治疗中的探索，尤其是造血干细胞移植的相关并发症，比如GVHD和移植后复发问题的研究。如何更好地平衡GVHD和GVL效应，更好地使用众多新药（包括靶向治疗、免疫治疗药物等），为患者带来更好的移植预后，是赵教授团队一直在努力的方向。我们也期待未来有更多重磅的研究数据发布，为临床诊疗和患者选择提供更好的临床参考。
专家简介
赵妍敏 教授
浙江大学医学院附属第一医院医学博士、主任医师、博士生导师、特聘研究员
浙大一院血液骨髓移植中心副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会委员
浙江省医学院血液学分会青年委员会副主任委员
浙江省免疫学会之江优秀青年学者
浙江大学医学院附属第一医院临床试验血液学专业组秘书
浙江省卫生高层次人才(551人才)主持国家自然科学基金青年项目1项，面上项目3项，为国家重点研发计划课题骨干
为cell transplantation杂志的编委，以第一作者或通讯作者在《Journal of Hematology&Oncology》、《JAMA Network Open》、《American Journal of hematology》发表SCl论文40余篇，多次在ASH、EHA、EBMT、APBMT国际大会上口头发言
作为主要成员获得浙江省科技进步一等奖1项，国家科技进步二等奖1项