编者按：近年来，淋巴瘤的发病率逐年上升，已成为我国排名第一的血液恶性肿瘤，严重危害国民健康。其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的一种淋巴瘤亚型。尽管R-CHOP方案极大提高了DLBCL患者的治愈率，然而复发/难治仍是临床面临的重要难题。幸运的是，随着淋巴瘤领域研究成果的不断涌现，特别是双特异性抗体（以下简称双抗）等创新疗法的出现，为传统治疗手段疗效不佳的患者带来了新的治疗选择。

为了及时反映国内外淋巴瘤治疗领域的进展，进一步提高中国淋巴瘤的规范化诊断和治疗水平，我国权威指南CSCO淋巴瘤指南每年都进行更新。在4月26日至27日举办的CSCO指南大会上，2024版CSCO淋巴瘤指南如期发布。为更好了解和掌握指南更新内容，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀请我国血液肿瘤领域的领军人物之一、哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授结合我国淋巴瘤特别是DLBCL的诊疗现状，对新版指南内容进行精彩解读，并展望淋巴瘤领域的未来发展方向。

新版指南重磅发布，DLBCL领域迎来两大更新

马军教授：根据全球癌症报告，淋巴瘤居男性肿瘤新发病率第八位，居女性肿瘤新发病率第十位。而近年，淋巴瘤已跻身我国十大恶性肿瘤的榜单。目前我国淋巴瘤的发病率约为10/10万，预计到2030年将达到20/10万左右，60岁以上的老年人淋巴瘤发病率将达到2.0%~3.0%，男性和女性淋巴瘤的发病率均将接近欧美国家。

DLBCL是最常见的淋巴瘤之一，在我国占B细胞淋巴瘤的50%以上。自1997年首个利妥昔单抗上市，奠定了免疫化疗在DLBCL中的治疗地位。在欧美国家，免疫化疗治疗DLBCL 5年无病生存率（即临床治愈率）最高可达72%。目前在我国中心城市淋巴瘤亚专科、血液科和肿瘤科，DLBCL患者经免疫化疗规范治疗后5年无病生存率也能达到50%~60%。但我和朱军教授在5年前统计全国各地16 000多例患者的数据显示，我国DLBCL患者5年无病生存率仅为37.6%。我国幅员辽阔，不同地区经济水平不同，要达到《“健康中国2030”规划纲要》提出的“到2030年淋巴瘤的5年无病生存率提高15%”的目标，还有很长的路要走。

不过我们对于DLBCL比较有信心，从十年前制订淋巴瘤指南，就专门写入了DLBCL的规范化治疗，到2024年已经更新了数版。今年的更新也主要是在DLBCL领域，包括两个方面：（1）在一线治疗方面，仍以R-CHOP方案为主，但维泊妥珠单抗等药物推荐等级提升，年龄小于60岁的初治患者[低危（aaIPI=0）伴有大肿块或中低危(aaIPI=1）、中高危（aaIPI=2）、高危（aaIPI=3）]，与年龄60-80岁无心功能不全的患者，均推荐使用6Pola-R-CHP治疗（I级推荐）。对于高侵袭性DLBCL患者可以采用新型ADC药物治疗。（2）对于复发/难治DLBCL，首次新增双抗药物格菲妥单抗，在≥2次复发/进展的DLBCL患者中就可以使用格菲妥单抗（II级推荐）。可以说，这是对高侵袭性、R-CHOP+维泊妥珠单抗无法获益DLBCL患者给出的又一个方法。此外，随着可选择的方法越来越多，指南也对不同治疗方案的使用方法和用药线序进行了详细说明。

目前我国淋巴瘤治疗最缺乏的就是规范化治疗，因此今年淋巴瘤指南巡讲的主要目的就是建立规范化治疗，只有规范化的治疗才能提高DLBCL的治愈率，达到精准化、个体化治疗，真正实现患者获益。因此，2024年指南首先强调基础规范，其次是联合治疗，再有是将新药用在刀刃上，用于更前线治疗。

双抗首次纳入指南，为破解复发/难治难题带来希望
 

马军教授：格菲妥单抗作为全球第一个治疗二线及以上R/R DLBCL的CD3/CD20双抗药物，承载了我们破解R/R DLBCL的期待。格菲妥单抗是一种全长的、全人源化IgG1双特异性抗体，它可以与T细胞表面CD3和B细胞表面CD20同时结合介导免疫突触形成，促进T细胞活化与增殖，进而杀死B细胞。这种外源药物诱导内源免疫杀伤肿瘤细胞的机制与CAR-T有几分类似，但可及性更强，是未来极具潜力的研究方向。

目前，格菲妥单抗开展了许多创新性研究，已有诸多成果刊于《NEJM》、《Blood》等知名杂志。NP30179研究显示，格菲妥单抗单药完全缓解（CR）率可达40%，即便在CAR-T经治人群也可取得37%的CR率，非常了不起。因此，格菲妥单抗的上市标志着淋巴瘤治疗进入双抗新时代。

格菲妥单抗在我国上市时间短，目前为止我在全国仅用其治疗了8例患者，年龄在34-85岁，多为晚期DLBCL。其中一例85岁的患者令我印象深刻，若采用传统治疗其生存期可能只有2周，其使用格菲妥单抗一个疗程迅速起效，治疗后27个肿物全部消失。虽然有血压降低和1-2级的细胞因子释放综合征（CRS），但对症治疗后均缓解。我们期待更多临床实践经验的积累。

在临床应用格菲妥单抗这个新药时，一方面我们要注重优势人群的筛选，比如进一步优化高侵袭患者的定义与筛查，通过二代测序、FISH、液体活检等手段发掘有效的生物标志物。另一方面，我们需要在单药应用的基础上优化格菲妥单抗的用药搭配和用药线序，比如能否联合？联合哪种治疗策略？在桥接移植、桥接CAR-T等方面效果如何？此类问题均需要更高水平的临床研究展开探索。

我国有14亿人口，淋巴瘤年新发病例超过10万，我们期待着格菲妥单抗在中国应用过成百上千例后，能总结出更成熟的应用经验，为淋巴瘤治疗带来突破。格菲妥单抗是淋巴瘤二线非常优秀的选择，我们期待到今年年末或明年年初，它能够找到更优的使用人群和用药搭配，助力淋巴瘤患者活得更长，达到更高的治愈率。

单药治疗初现锋芒，期待更多更前线联合治疗研究结果出炉

马军教授：格菲妥单抗能够快速进入中国，这无疑是一项了不起的成就。截至目前，我们所已经对4位患者进行了格菲妥单抗治疗，在东北地区已经超过10例。针对ADC、双抗、化疗、免疫化疗以及CAR-T治疗如何选择的问题，近日《Blood》、柳叶刀等杂志发表了相关文章，其中有一句话令我印象深刻，那就是要选择患者容易获得、副作用小、疗效高的药物。我们所这4位患者本应都进行CAR-T治疗，但面临治疗费用高昂、制备时间长等问题。而格菲妥单抗因容易获得、随时使用、费用较低等优势，给我们提供一个非常好的选择。因此在药物选择上，除了考虑有效性和安全性，关注易获得性和价格低也至关重要。

针对优先使用双抗还是CAR-T治疗，临床医生应根据具体情况来决定。我认为对于病情非常严重、但时间尚允许的患者，可以选择CAR-T治疗；而对于复发早期的患者以及老年体弱对CAR-T治疗不耐受的患者，可以选择双抗治疗。在我们目前采用双抗治疗的4位患者中，除了有皮疹、发热，1~2级的轻度细胞因子释放综合征（CRS），以及1例血压下降外，其余安全性均良好，并将在下周开始进行第二个疗程的治疗。正是由于格菲妥单抗的安全性、有效性、易获得性，给我们临床治疗带来了更多选择。我认为未来双抗会超过CAR-T进入更前线治疗，为患者获益而做出更多贡献。但是对于双抗如何与CAR-T、ADC桥接，还有待于循证医学证据，特别是真实世界研究来给出答案。
 

此外，随着双抗联合其他药物用于更前线治疗的研究不断开展与公布，将势必会再次改写指南。国外的《NCCN淋巴瘤指南》商业化程度深，更新频率高，今年已经更新两次。我国的《CSCO淋巴瘤诊疗指南》目前则是每年更新一次，将来随着新药的问世，我们可能也会每年多次修订。

虽然格菲妥单抗获批源于单药应用的临床研究，但其在临床应用方面仍在不断拓展。我应用格菲妥单抗的第一例患者是一位大肿块，既往各种药物治疗失败的患者，经网络会诊后使用格菲妥单抗联合放疗，实现了患者病灶的好转和疾病的恢复。Franco Cavalli教授充分认同对该病例使用格菲妥单抗联合放疗可以有效控制全身病情及局部病灶，打破了单药的局限。此外，格菲妥单抗联合化疗二线治疗适合移植/CAR-T或不适合移植患者的研究数据也在陆续披露。然而联合不同治疗方法的协同作用不同，哪些能取得最高获益暂无定论。根据我的经验，可能尚需1~2年的验证才会进一步改写指南。

创新引领、携手共进，治愈淋巴瘤未来可期
 

马军教授：几十年来，淋巴瘤学科的发展有目共睹，我国淋巴瘤医生从四十年前八十余人扩增到现在的四千余人，一方面是患病人数的增加，另一方面是治疗药物的增多。淋巴瘤治疗药物的发展史就是全球抗肿瘤药物的发展史：1942年首个化疗药物氮芥开启淋巴瘤试验，随后第一个蒽环类药物柔红霉素、第一次化疗多药联合的ABVD方案、二十余年来最成功的大分子单抗利妥昔单抗、第一个ADC药物、第一个PD-1抑制剂、第一个CAR-T都是从淋巴瘤开始，逐步兴起的。由此可见，淋巴瘤引领了所有癌种化疗、靶向、免疫以及细胞治疗的前沿发展。面对琳琅满目的抗淋巴瘤药物，身为血液科医生，我们很幸福。
 

然而，临床中仍有超过30%的淋巴瘤表现为高侵袭性或易复发，为临床带来了新的挑战。在抗淋巴瘤药物百花齐放的时代，如何优化药物搭配和用药线序，使之更加有效，更加安全是值得关注的问题。同时，我们还需要更多创新药物和治愈性药物带来更多突破，没有创新就没有未来，没有创新药物、创新方法出现，就没有治愈肿瘤的可能。我想，不出二十年，淋巴瘤将到达可治愈的时代，成为治愈率最高、生存最好的瘤种，并持续引领全球新药物、新理念的发展。
 

生命至上，让生命延续。我们希望医药一家、医患一家、医政一家，三家一体共同攻关，最终实现淋巴瘤患者更高的临床治愈和更好的生存。
 

专家简介

马军教授

主任医师，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员