编者按：在医学技术飞速发展的今天，T细胞淋巴瘤的诊疗面临着前所未有的挑战。精准诊疗的提出，不仅是对抗此类恶性淋巴瘤的有力武器，更是现代医疗领域追求个体化、高效化治疗的重要体现。在日前召开的“2024年金陵淋巴肿瘤论坛”上，中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授带来了题为《T细胞淋巴瘤精准诊疗创新与应用》的精彩报告。会后，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀蔡清清教授接受采访，就该话题做进一步分享。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：首先请您分享一下近年来您团队在T细胞淋巴瘤领域取得的研究成果？

蔡清清教授：在过去十年间，我们团队致力于淋巴瘤，特别是T细胞淋巴瘤领域的研究工作，在精准诊断、分层治疗体系建立以及耐药创新靶点探索与应用几个方面取得了一系列研究成果。在精准诊断方面，我们团队通过深入分析NK/T细胞淋巴瘤患者与正常人的血清高通量循环肿瘤DNA甲基化数据及鼻咽部核磁共振成像数据，采用机器学习与深度学习方法构建了NK/T细胞淋巴瘤人工智能辅助诊断系统，提高了早期诊断敏感性以及鼻咽部良恶性肿瘤诊断准确率。

在分层治疗方面，我们牵头开展国际多中心大队列研究，并基于单核苷酸多态性分子标签、转录组、表观组学等数据建立了T细胞淋巴瘤的预后预测体系，对NK/T细胞淋巴瘤和T淋巴母细胞淋巴瘤进行了精准分层，指导个性化治疗策略选择。同时，我们团队还创建了早期NK/T细胞淋巴瘤序贯化放疗模式及晚期免疫化疗治疗新方案，显著提高了患者的生存率，同时降低了治疗相关毒性。

在耐药创新靶点的探索方面，我们针对T细胞淋巴瘤关键耐药基因、通路、蛋白进行了深入的机制研究靶点筛选，阐明了溴结构域蛋白BRD2介导T淋巴母细胞淋巴瘤化疗抵抗的机制，并基于此牵头开展了评估BRD抑制剂TQB3617胶囊在晚期恶性肿瘤中的全国、多中心I期临床研究，推动BRD抑制剂的临床转化。也期待这些创新药能够通过我们的临床试验，早日获批上市，为更多患者带来福音。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：近期，Lancet子刊在线发表了由您团队创建的免疫联合化疗治疗晚期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的研究结果，可否请您解读下该研究以及有哪些重要的临床意义？

蔡清清教授：结外NK/T细胞淋巴瘤是我国的“特色”肿瘤类型，尤其在华南地区高发，而欧美地区罕见，与EB病毒感染密切相关。由于缺乏有效的靶向药物，临床上多采用以门冬酰胺酶为基础的联合化疗方案，但在早期高危和晚期患者中，疗效仍不理想，复发率高。既往研究发现NK/T细胞淋巴瘤组织中高表达PD-L1，且与患者的不良预后相关，提示PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂具有潜在治疗价值。随着新型靶向药物如PD-1单抗和PD-L1单抗的问世，NK/T细胞淋巴瘤的治疗迎来了新的希望。我们团队前期已发表文章证实抗PD-1单抗联合P-GEMOX（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）方案一线治疗晚期NK/T细胞淋巴瘤的有效率为89%，为了进一步前瞻性验证这一免疫化疗新方案的疗效和安全性，我们启动了一项探索信迪利单抗联合P-GEMOX一线治疗晚期NK/T细胞淋巴瘤的SPIRIT研究，并探索潜在的预后生物标志物，研究结果近期发表于Lancet子刊《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）。
 

SPIRIT研究采用了信迪利单抗联合门冬酰胺酶为基础的P-GEMOX方案，共6个疗程，随后给予18个月的PD-1维持治疗。令人惊喜的是，所有患者均显示出了客观缓解，大部分患者（85%）实现了完全缓解。在随访两年后，患者的无进展生存期（PFS）达到了64%，3年总生存率为76%，与以往的历史数据相比，疗效和生存都有提升。此外，该治疗方案简单易行、适用人群广泛，可在基层医院广泛开展。而且该方案无需患者长时间住院，减轻了患者的经济负担和治疗毒性，缩短了住院时间，还显著提升了治疗效果。

因此，我们的研究方案得到了国际同行的高度认可，并迅速被接受发表。我们期待这一新的治疗方案能够被更广泛地推广应用，为NKTCL患者带来更好的治疗效果和生存。同时我们也正计划启动一项随机对照II期临床研究来进一步验证其疗效。此外，我们还将针对复发患者设计更多二线联合治疗方案，以期通过我们的研究，提升NK/T细胞淋巴瘤患者的整体疗效和总生存期，力求将以往不可治愈的疾病转变为可治愈或成为一种慢性疾病。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：对于未来T细胞淋巴瘤精准诊疗的临床应用，您有哪些展望或建议？

蔡清清教授：我们的研究不仅限于NK/T细胞淋巴瘤，还涵盖了其他T细胞淋巴瘤亚型，如外周T细胞淋巴瘤-非特指型、血管免疫母T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤等，每种亚型都有其独特的生物学特性，因此需要针对不同亚型进行治疗。例如，对于CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤，CD30 ADC联合CHP是目前的标准治疗方案。然而，对于CD30阴性的患者或血管免疫母T细胞淋巴瘤患者，治疗效果并不理想。我们正在开展CHOP联合PI3K抑制剂的临床研究，以期找到更有效的治疗方法。随着高通量测序技术在NK/T细胞淋巴瘤中的广泛应用，新型治疗靶点及靶向药物正不断涌现，目前正在开发的新药种类主要包括靶向细胞表面抗原的抗体（如抗CD38单克隆抗体、抗CD30的ADC药物）、免疫检查点抑制剂、靶向EB病毒的细胞毒性T淋巴细胞、信号通路抑制剂（如PI3K抑制剂、JAK/STAT抑制剂、NF-κB抑制剂）和表观遗传学靶向药物等。

此外，我们还开展了多项转化研究，希望通过多组学（基因组学、转录组学、蛋白质组学等）研究识别新的治疗靶点和生物标志物，为精准诊疗提供科学依据。力求为每位患者制定个体化治疗方案，最大化疗效的同时，最大限度地减轻患者的治疗毒性，从而提升患者的整体远期生存率。除了T细胞淋巴瘤，我们也在B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤等领域进行深入探索，开展了多项前瞻性临床试验，希望在现有治疗基础上进一步提升患者的治疗效果，最大程度地去治愈患者。

专家简介

蔡清清 教授

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

教育部长江学者特聘教授主任医师，博士生导师，独立PI

中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会主任委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副组长

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

近五年以通讯作者(含共同)在Lancet Haematology、Blood、Signal Transduction and Targeted Therapy、Cell Reports Medicine、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。近五年主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。以第一完成人获获广东医学科技奖二等奖。作为主要成员获中华医学科技奖一等奖和广东省科学技术奖一等奖。获2020年首届中国癌症防治年度大会“淋巴瘤领域杰出贡献奖”、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等。