骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组克隆性造血干细胞疾病，主要包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（MF）。在2024年6月13日至16日召开的第29届欧洲血液协会（EHA）年会上，MPN研究领域取得了引人瞩目的新进展。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京协和医院血液科段明辉教授，遴选MPN领域的重磅研究进行详细介绍与深度点评。本期带来的这项研究（S219），探讨了JAK2V617F分子反应与早期真性红细胞增多症患者无事件生存期的相关性。段教授的解读将为我们深入理解这项研究提供宝贵的视角，也为我们未来的研究和治疗工作提供重要的参考。

研究简介

研究背景

几乎所有真性红细胞增多症（PV）病例的病理基础都是JAK2V617F突变的造血干细胞克隆性扩增。最近的前瞻性证据表明，降低JAK2V617F VAF可能是PV治疗的主要目标，可以改变疾病进程，因为分子反应（MR）与高风险、对羟基脲耐药/不耐受的PV患者无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）的延长相关（Harrison等，JCO 2023）。在PROUD-PV/CONTINUATION-PV研究中，对包括任何风险水平的、新诊断的和/或对羟基脲不耐药的早期PV患者进行了EFS和MR的评估。在这里，我们探讨了这些结果之间的关系。

研究目的

研究在第3阶段PROUD-PV/CONTINUATION-PV研究中评估的≥6年治疗期间的EFS是否与MR相关。

研究方法

在PROUD-PV中，给予知情同意的PV患者，且未经降细胞治疗或已接受羟基脲（HU）治疗（但不耐药/不耐受）少于3年的患者，以1:1的比例随机分配至罗培干扰素或对照治疗（HU），按年龄（≤60岁或>60岁）、既往血栓形成和HU治疗进行分层。一年后，患者转入CONTINUATION-PV；对照组患者接受HU或最佳可用治疗（BAT）。通过Kaplan-Meier分析确定了EFS（风险事件定义为血栓栓塞事件、进展为骨髓纤维化或急性髓系白血病，或死亡）与最后一次可用评估时的MR（ELN标准）之间的关系。使用扩展的Cox比例风险模型分析了JAK2V617F VAF（考虑随时间变化的值）与风险事件风险之间的关联。分析使用了CONTINUATION-PV的完整分析集。

研究结果

共分析了169名患者：95名分配至罗培干扰素，74名分配至HU/BAT。在两组中，中位年龄均≤60岁，PV诊断后的中位持续时间均<2个月。

在罗培干扰素组中，6.3年治疗期间有5名患者发生风险事件，在HU/BAT组中，6.0年治疗期间有12名患者发生风险事件。对整个队列的分析显示，在最后一次可用评估时有MR的患者中，EFS显著延长（对数秩检验P=0.01；下图）。有MR的患者中风险事件发生的比例为3.8%，而没有MR的患者为15.7%（P=0.02）。在每个治疗组内观察到相同的趋势：在接受罗培干扰素治疗的患者中，有MR的患者风险事件发生率为3.3%，而没有MR的患者为8.8%，在对照组中分别为5.9%和20.0%。

应用包含定量JAK2V617F等位基因负担及其随时间变化的模型，风险事件的风险比为1.042（P=0.0001），这意味着等位基因负担每相差1%，风险就增加4.2%。相应地，等位基因负担每增加10%，风险事件发生的风险就会增加大约50%。

重要的是，接受罗培干扰素治疗的患者比对照组患者有更长的MR时间（MR时间的中位累积比例：66.7% vs. 8.4%；P=0.01），这证实了之前报道的罗培干扰素组与BAT/HU组相比更高的EFS可能性（P=0.04）。

研究结论

JAK2V617F突变细胞的减少改善了早期PV患者的EFS，并且可以通过罗培干扰素有效实现。

大咖评述

段明辉教授：真性红细胞增多症（PV）传统的治疗目标主要是降低红细胞压积（HCT）以缓解症状并减少血栓风险。然而，PV是一种全血细胞增生性疾病，近年来的研究发现，即使HCT得到了控制，白细胞（WBC）和血小板（PLT）的升高仍然会增加患者血栓形成的风险。REVEAL研究等揭示了即使HCT得到控制，WBC和PLT的升高仍旧可能增加血栓风险。因此，实现完全血液学反应（HCR）可能是降低PV患者血栓风险更为关键的治疗目标。

尽管如此，即使实现了HCT控制和HCR，PV患者仍可能面临疾病晚期进展的风险，导致生存质量下降。SEER数据库的分析指出，尽管采用了放血和羟基脲为主的治疗方案，美国PV患者的生存率（OS）仍然显著低于同龄普通人群。同样，康奈尔医学中心针对470例PV患者的临床研究表明，放血和羟基脲治疗的PV患者长期生存率显著偏低，而接受能够降低JAK2V617F VAF的干扰素治疗的患者，其生存期有显著延长。这些发现提示我们，除了以HCT控制和HCR等治疗为目标的传统治疗措施之外，寻找新的替代性治疗目标，探索改善PV患者长期生存的治疗模式，将是一个充满希望且正在兴起的研究方向。MAJIC研究显示，对于羟基脲难治或不耐受的PV患者，使用靶向药物芦可替尼治疗后，12个月的HCR率与MR率之间存在显著相关性，并且MR率与PFS、EFS和OS均有明确的联系。这表明PV患者的近期治疗目标从HCT控制提升到HCR，甚至达到分子反应（MR）的水平，有可能会为PV患者带来更好的远期预后。

因此，在治疗PV患者时，如何有效且安全地降低JAK2V617F VAF，提高MR率，可能成为备受关注的近期疗效目标之一。除了芦可替尼之外，近年来的研究表明，干扰素（IFN）治疗PV能够带来较高的HCR和MR，部分患者的骨髓状况可以得到显著改善，甚至恢复正常。少数患者在停用IFN治疗后，疾病仍能保持长期稳定，从而达到无治疗缓解（TFR）的理想疗效。这些结果使得IFN类药物成为PV患者治疗中的一个重要选项。

PROUD-PV试验是一项重要的3期临床研究，它在欧洲48个诊所进行，招募了大量患者，确保了研究的广泛性和代表性，为罗培干扰素治疗PV提供了深入见解。因其规模、设计、长期随访结果、对治疗策略的影响以及国际认可，该研究在真红研究中占有重要地位。本文对PROUD-PV研究中≥6年的EFS是否与MR相关进行深入的分析，最终证实罗培干扰素治疗降低JAK2V617F VAF的作用显著优于羟基脲或者BAT对照组，且这种MR与EFS显著相关，从而进一步证实MR可以作为评估PV患者远期EFS重要的替代性疗效评估指标。这些发现可能对PV的治疗策略产生深远影响，特别是对于新诊断的患者或那些对羟基脲不耐受或耐药的患者。通过采用罗培干扰素等积极治疗，尽力降低JAK2V617F VAF，可能有助于减少疾病的长期并发症和改善患者预后。

考虑到芦可替尼和干扰素各自对降低基因负荷的潜在效果，联合使用可能会有协同作用，从而提高PV患者治疗后的MR率。然而，联合治疗的安全性、有效性以及对降低基因负荷的具体效果，仍需通过进一步的临床研究进行验证。近年来仅有个别研究采用这种联合治疗方式，初步看MR率确实令人印象深刻，但是研究样本量有限，且仅系单臂研究，故还需要大规模随机对照研究进一步证实，而且这种治疗的具体方式还需要细化，包括联合用药的剂量、时机、安全性等都需要深入研究。

专家简介

段明辉 教授

北京协和医院血液科主任医师

北京医学会血液学分会第一届青委会副主委

中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员

中国医药教育协会MPN/MDS分会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS和MPN工作组专家委员会委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员

中华慈善总会格列卫等患者援助项目血液领域专家委员会副主任委员

卫生部临床医生科普项目医学科普专家

重点方向是造血干细胞移植、淋巴瘤、白血病、MPN、MDS

擅长各种血液科疑难罕见病的诊断治疗等