近年来的一些临床研究显示，靶向CD7的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者中具有良好的疗效与安全性。同时，利用CAR-T与移植结合的临床方案，有望进一步提高治疗效果和减少疾病复发，既有的大多数研究都是通过CD7 CAR-T桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的方案开展的。
近日，高博医疗集团上海闸新医院/上海力泉医院王椿教授团队成功应用了一种新的方案：allo-HSCT后输注同一供者来源的CD7 CAR-T细胞，用于治疗一例难治性T淋巴母细胞淋巴瘤。该研究发表于Frontiers in Immunology期刊，为R/R T-ALL/LBL患者的治疗拓展了新的思路与策略。为此，我们特别专访该研究的第一作者蒋瑛教授，请她深入解读该研究，以飨读者。
病例简介
患者在13岁时因持续咳嗽、胸闷、腹痛10天，至外院急诊科就诊，CT检查发现前纵隔和左肝叶肿块（最大：136 mm×127 mm×84 mm），伴心包和右侧胸腔积液。手术切除前纵隔肿瘤送病理，确诊为T-ALL/LBL。CD10、CD3和CD7表达，Ki-67、CD79a、CD99、Bcl6、Bcl2、TdT、CD1a和CD38部分表达。确诊为T淋巴母细胞淋巴瘤，骨髓穿刺结果为阴性。
HSCT前18个月至4个月，患者在外院共接受了11个周期的化疗，包括VDLP、CAM、HR1/2/3和VDL方案，并接受多次鞘内注射治疗。在HSCT之前的第15个月和第3个月，经PET/CT评估的最佳和治疗后反应是部分缓解（PR）和疾病进展（PD）。
患者至我院就诊，拟定行自体CD7 CAR-T细胞治疗。然而，在淋巴细胞采集和清淋处理后，因自体CD7 CAR-T细胞制备失败而重新调整治疗方案。随后患者进行了allo-HSCT，并且预防性输注来自同一供体的CD7 CAR-T细胞。
患者输注半相合供体的干细胞（患者姐姐，HLA 7/12，供者血型A Rh阳性，受者血型O Rh阳性，CD34+细胞计数13.03×106/kg)，预处理方案包括TBI、VP-16、CTX和ATG，移植物抗宿主病（GVHD）预防包括他克莫司和甲氨蝶呤。中性粒细胞和血小板植入时间为+14天和+12天，+14天的骨髓提示完全供者嵌合状态。通过PET/CT评估HSCT后2个月达到完全缓解（CR）。
研究解读
《肿瘤瞭望-血液时讯》：众所周知，R/R T-ALL/LBL的患者往往预后较差。请您谈谈当前该领域主要的诊疗困境有哪些？
蒋瑛教授：T-ALL/LBL是一种未成熟T细胞恶性增殖引起的血液系统恶性肿瘤，具有侵袭性强和进展快的特点。目前只有20%~40%的T-ALL/LBL患者可以通过多药化疗得到缓解。对于达到完全缓解（CR）的患者，推荐allo-HSCT治疗；而对于未达到CR的患者，现有的各种挽救性化疗方案的应答率较低。
总体而言，R/R T-ALL/LBL患者的生存率低于10%，而在这个患者群体中，多数患者很年轻，治疗愿望强烈，因此如何去提升这个群体的疗效，是摆在临床医生面前尤为重要的问题。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：不同于大多数临床探索中的CAR-T桥接移植，本病例的治疗方案中，先进行了allo-HSCT，后又进行了同一供者来源的CD7 CAR-T细胞治疗，团队这一方案的制定出于哪些考虑？
蒋瑛教授：这例患者前期经历了11次化疗，仍出现新发病灶考虑疾病进展，此时我们考虑先给患者做自体CAR-T治疗。但可能由于前期经过多次化疗，患者的淋巴细胞质量差，导致自体CD7 CAR-T细胞制备失败。
既有的供者来源CD7 CAR-T桥接allo-HSCT的临床探索显示，移植后很少有CD7 CAR-T持续存留；而在未桥接allo-HSCT的临床探索中，CD7 CAR-T细胞在输注后能够在体内长期存留。基于此，我们期望让患者通过allo-HSCT获得缓解，再进行同一供者CD7 CAR-T细胞预防性输注，让CAR-T细胞能够长期发挥作用，以期达到长期无病生存。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：该方案下，该病例整体的疗效如何？外周血淋巴细胞重建中，该病例输注后体内CD7+T细胞和CD7-T细胞的水平呈现出怎样的变化趋势？
蒋瑛教授：这例患者在HSCT后第2个月，通过PET/CT评估已经达到了CR。后续得益于移植和CAR-T的联合策略，患者达到了长期的缓解（超过20个月），而这类患者接受单纯的CD7 CAR-T治疗的中位PFS仅有11个月，接受单纯的移植后复发的中位OS仅为6.2个月。
安全性方面，在免疫抑制剂的恰当应用下，这例患者仅出现轻微的感染症状、GVHD和1级细胞因子释放综合征（CRS）反应。
图2. CD7 CAR-T输注后外周血淋巴细胞重建情况
CD7 CAR-T细胞输注后的外周血淋巴细胞重建中，我们观察到输注后+17天，外周血CD7+T细胞水平降至零（图2A、图2B）；而同一时间起，CD7-T细胞逐渐扩增（图2C、图2D）。这和许多学者开展的研究中淋巴细胞重建情况一致，体内扩展的CD7-T细胞维持了患者的细胞免疫功能。同时，有学者提出供者造血干细胞可成功分化为CD7-T细胞，不仅保留抗病毒能力，而且异源性反应减弱，因而出现较低的GVHD发生率。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：本病例的成功治疗经验，对于R/R T-ALL/LBL有怎样的借鉴意义？
蒋瑛教授：本病例所采用的方案，先通过allo-HSCT对患者体内的免疫和造血功能进行重建，再通过CAR-T细胞的输注达到长期的监视，最终在R/R T-ALL/LBL患者中成功实施，并让患者得到了长期持续缓解的突破性疗效。对于同类情况的病例，可以参考本病例的成功经验，让患者有更多的治疗希望。
专家简介
王椿
主任医师、教授、博导
高博上海闸新/力泉医院医疗院长
原上海市第一人民医院血液科主任，上海交通大学附属第一人民医院博士生导师。主攻方向为造血干细胞移植和血液科感染的防治。
王椿教授担任上海医学会第九届血液分会主任委员；上海医学会感染与化疗专业委员会副主任委员；上海医师协会第一届血液专科分会副会长；中华医学会细菌与耐药防治分会委员；中华医学会第八届血液学分会委员兼秘书长，感染学组副组长；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员；中国医师协会血液学专科分会委员。
国内外知名专业期刊发表100余篇专业论文，其中SCI 25篇。王椿教授2001年曾接受英国《The Lancet Oncology》杂志的专访。在全球顶尖SCI期刊《Clinical infectious diseases》《Journal of clinical oncology》《Blood Cancer Journal》等杂志上发表了关于抗胸腺细胞球蛋白诱导杀伤白血病细胞的机制研究、大剂量依托泊苷在造血干细胞动员中的应用、造血干细胞移植治疗T细胞淋巴瘤、移植后免疫抑制剂调整策略、异基因造血干细胞移植术后供受者嵌合状态监测以及GVHD的监测等专业论文。
擅长：复发难治性白血病、成人特别是老年人移植、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、重型再障等恶性疾病的诊治。
专家简介
蒋瑛
副主任医师、医学博士
高博上海闸新医院医疗组长
原上海市第一人民医院血液科主治医师，毕业于上海交通大学医学院，并取得博士学位。拥有22年血液病诊治诊疗经验。2014年赴美国梅奥诊所免疫实验室做访问学者。参与多项市科委和国家自然课题项目。主要研究成果是造血干细胞移植后个体化MRD监测治疗，血液肿瘤的免疫治疗。曾获得2017年中华医学会科技进步国家二等奖，2016年上海医学科技奖三等奖，2008年上海医学科学进步奖三等奖。
擅长: 恶性血液病的诊断及治疗，CAR-T治疗和移植治疗，从事免疫治疗的相关研究。