血友病，作为一种罕见的先天性出血性疾病，其成因在于编码基因的致病变异，导致凝血因子VIII（血友病A）或IX（血友病B）的完全或部分缺失。血友病治疗具有一定的复杂性。截至目前，尚未形成基于GRADE方法的循证临床实践指南以指导治疗。国际血栓和止血学会（ISTH）所制定的循证临床实践指南，旨在系统梳理相关证据，为血友病A和血友病B的治疗决策提供科学依据，以支持相关人员开展治疗实践。ISTH特此组建了一个具备全球代表性的多学科指南小组，根据临床问题的紧迫性和结果对患者及临床医生的重要性进行了优先排序。
最终，专家组精选出13项核心议题，其中11项聚焦于血友病A的治疗策略，而另外两项则关注血友病B的治疗方案。具体而言，专家团队深入探讨了FVIII浓缩物在预防性和偶发性治疗中的应用、旁路药物的效用、血友病A的非因子疗法（伴或不伴抑制物）以及血友病A的免疫耐受诱导等议题。对于血友病B，专家团队亦就FIX浓缩物在预防性和偶发性治疗出血事件中的作用进行了讨论。这13项建议均获得专家组的共识，其中7项（占比54%）基于随机临床试验的证据，3项（占比23%）依托观察性研究，剩余3项（占比23%）则基于间接比较的分析。专家组强烈建议，对于重型和中重型的血友病A及B患者，应采用预防性治疗策略而非偶发性治疗。展望未来，领域的研究方向应着重于直接治疗方案的比较以及针对血友病B（伴或不伴抑制物）的治疗研究。该指南的后续更新将基于最新的综合证据，重点关注新型FVIII和FIX浓缩物、创新的非因子疗法以及针对严重/非严重血友病的基因疗法，以提供更加精准、有效的治疗策略。
13项实践推荐概要
A型血友病不伴抑制物
建议1
在无抑制物的重型和中重型A型血友病患者中，ISTH血友病指南小组推荐预防性治疗优于按需治疗出血事件（强烈推荐，基于中等确定性证据★★★☆）。
评论
预防性治疗在降低出血风险方面具有巨大益处，并且不良事件最小。
成本和预防性浓缩物的获取仍然是实施这一建议的主要障碍。
在弱势群体中增加预防性治疗的接受度和依从性可能有助于减少当前的健康公平差距。
即使FVIII血浆水平达到≥2 IU/dL，该建议也可能适用于具有严重出血表型的A型血友病患者。
建议2
在无抑制物的重型和中重型A型血友病患者中，ISTH血友病指南小组建议使用艾美赛珠单抗（Emicizumab）预防性治疗或FVIII浓缩物预防性治疗（条件性推荐，基于非常低确定性证据★☆☆☆）。
评论
鉴于每周、每2周或每4周一次以及皮下给药的计划，艾美赛珠单抗可能为患者提供更低的治疗负担。
对于患有A型血友病的婴儿，艾美赛珠单抗的长期安全性和有效性仍有不确定性。
即使FVIII血浆水平达到≥2 IU/dL，该建议也可能适用于具有严重出血表型的A型血友病患者。
建议3
在无抑制物的重型和中重型A型血友病患者中，ISTH血友病指南小组建议使用标准半衰期或延长半衰期的重组FVIII浓缩物进行预防性治疗（条件性推荐，基于非常低确定性证据★☆☆☆）。
评论
由于注射频率较低，延长半衰期的重组FVIII浓缩物可能为患者提供更低的治疗负担，并可能实现更高的最低水平。
即使FVIII血浆水平达到≥2 IU/dL，该建议也可能适用于具有严重出血表型的A型血友病患者。
建议4
在资源有限的环境中，对于无法使用标准剂量预防性治疗的重型A型血友病无抑制物患者，ISTH血友病指南小组建议使用低剂量FVIII浓缩物进行预防性治疗，而不是按需治疗出血事件（条件性推荐，基于非常低确定性证据★☆☆☆）。
评论
在能够充分获取FVIII浓缩物的环境中，标准的预防性治疗方案是最佳选择。
然而，与无预防性治疗相比，低剂量FVIII预防性治疗降低了出血风险，因此比按需治疗更为可取。
即使FVIII血浆水平达到≥2 IU/dL，该建议也可能适用于具有严重出血表型的A型血友病患者。
建议5
针对即将接受预防性治疗的未经治疗的重型A型血友病患者，在血浆源性或标准半衰期重组FVIII浓缩物之间作出选择时，ISTH血友病指南小组建议初始预防性治疗应优先选用血浆源性FVIII，而非标准半衰期重组FVIII浓缩物。（条件性推荐，基于非常低确定性证据★☆☆☆）。
评论
初始预防性治疗指的是接触FVIII的前50个暴露日。
根据现有证据显示，对于未接受治疗的患者而言，使用标准半衰期重组FVIII相较于血浆源性FVIII，可能与抑制物发生风险的增加相关联。然而，不同重组和血浆源性FVIII浓缩物在产生抑制物风险方面可能存在差异。
尽管当前血浆源性FVIII浓缩物传播血液病原体的风险已降至最低，但一些患者或医护人员可能更倾向于避免使用血浆源性FVIII。
本建议的支持研究未对延长半衰期 FVIII 浓缩物进行评估，因此不属于本建议的一部分。
所有血浆源性FVIII浓缩物都应符合当前的安全标准。
建议6
在无抑制物的重型和中重型A型血友病患者中，对于即将接受重大侵袭性手术的患者，ISTH血友病指南小组建议使用血浆源性或标准半衰期重组FVIII浓缩物进行持续或脉冲式输注（条件性推荐，基于非常低确定性证据★☆☆☆）。
评论
对于重型A型血友病患者，在侵袭性手术前、期间或之后，持续或脉冲式输注血浆源性或标准半衰期重组FVIII浓缩物的疗效可能没有显著差异。
这一建议适用于接受重大普通外科和骨科手术的患者。
持续输注倾向于消耗较少量的FVIII，这在资源受限的环境中可能具有相关性。
鉴于当前缺乏针对该类别FVIII浓缩物的比较研究数据，因此，对于延长半衰期的重组FVIII浓缩物，此建议并不适用。
A型血友病伴抑制物
建议7
在伴抑制物的重型A型血友病患者中，ISTH血友病指南小组建议优先选择预防性治疗而非按需治疗出血事件（条件性推荐，基于低确定性证据★★☆☆）。
建议8
在伴抑制物的重型A型血友病患者中，ISTH血友病指南小组建议使用艾美赛珠单抗进行预防性治疗，而不是使用旁路制剂（条件性推荐，基于非常低确定性证据★☆☆☆）。
评论
与旁路制剂相比，艾美赛珠单抗可能在预防出血事件方面更为有效，并且成本更低。此外，考虑到其每周、每2周或每4周一次的给药计划以及皮下给药方式，艾美赛珠单抗可能为患者提供了更低的治疗负担。
建议9
在即将开始免疫耐受诱导的重型A型血友病伴高反应性抑制物患者中，ISTH血友病指南小组建议使用低剂量或高剂量FVIII浓缩物进行免疫耐受诱导（条件性推荐，基于非常低确定性证据★☆☆☆）。
评论
两种剂量方案在实现免疫耐受方面可能具有相似的效果，但在FVIII获取受限的环境中，低剂量方案可能更受偏好。
与高剂量方案相比，低剂量方案可能与更高的出血风险相关。
这一建议适用于血浆源性和标准半衰期重组FVIII浓缩物，因为尚未对使用延长半衰期重组FVIII浓缩物进行免疫耐受诱导进行随机对照试验。
形成此建议的研究是在艾美赛珠单抗问世之前所开展的。
建议10
在需要使用旁路制剂的重型A型血友病伴抑制物患者中，如果即将进行侵袭性手术，ISTH血友病指南小组建议使用重组因子VIIa（eptacog alfa）或活化凝血酶原复合物浓缩物（条件性推荐，基于非常低确定性证据★☆☆☆）。
评论
对于正在使用艾美赛珠单抗进行预防性治疗的患者，建议优先使用重组因子VIIa，因为艾美赛珠单抗和活化凝血酶原复合物浓缩物联合使用可能存在潜在的血栓并发症风险。
纳入形成这一建议的临床试验的大多数患者患有高反应性抑制物。
比较重组因子VIIa和活化凝血酶原复合物浓缩物的证据限于包括不同类型手术的小规模队列研究。当前阶段，无法确定一种替代方案是否相较于另一种更为有效。
重组因子VIIa需要更频繁的给药，并且通常比活化凝血酶原复合物浓缩物更昂贵，这可能限制了它在某些情况下的可行性。
Eptacog beta（一种特定的重组因子VIIa）在本建议的研究中没有被评估，因此，它不纳入本建议的一部分。
低滴度抑制物的患者（通常低于2 BU），在接受高于常规剂量的FVIII后，可能FVIII恢复良好。因此，这些患者可以使用FVIII浓缩物进行治疗。
建议11
在重型A型血友病伴抑制物患者中，如果出现关节出血并将使用重组因子VIIa（eptacog alfa）进行治疗，ISTH血友病指南小组建议采用以下两种治疗方案之一：每3小时给予90 μg/kg，共三次；或一次性给予270 μg/kg的单剂量（条件性推荐，基于非常低确定性证据★☆☆☆）。
评论
有限的现有证据并未表明在治疗关节、肌肉和黏膜皮肤出血事件方面，两种选择中的任何一种具有优势。
单剂量方案可能为患者和医疗提供者带来较低的治疗负担。
然而，采用三剂的方案时，如果出血迅速停止，一些患者可能不需要完成全部的三剂，从而可能节省一些资源。
形成此建议的研究是在艾美赛珠单抗问世之前所开展的。
B型血友病不伴抑制物
建议12
在无抑制物的重型和中重型B型血友病患者中，ISTH血友病指南小组推荐预防性治疗优于按需治疗出血事件（强烈推荐，基于中等确定性证据★★★☆）。
评论
使用预防性治疗在降低出血风险方面具有显著益处，并且不良事件最小。
成本和预防性浓缩物的获取仍然是实施这一建议的主要障碍。
在弱势群体中推广预防性治疗的接受度和依从性可能有助于减少当前的健康公平差距。
即使FIX血浆水平达到≥2 IU/dL，这一建议也可能适用于具有严重出血表型的B型血友病患者。
未发现有关B型血友病未治疗患者预防性治疗与按需治疗出血效果比较的研究。
建议13
在无抑制物的重型和中重型B型血友病患者中，ISTH血友病指南小组建议使用纯化的血浆源性FIX或标准或延长半衰期的重组FIX浓缩物进行预防性治疗（条件性推荐，基于非常低确定性证据★☆☆☆）。
评论
延长半衰期的重组FIX浓缩物可能由于注射频率较低，为患者提供更低的治疗负担。
尽管当前血浆源性FIX浓缩物传播血液病原体的风险已降至最低，但一些患者或医护人员可能更倾向于避免使用血浆源性FIX。
这一建议不包括使用凝血酶原复合物浓缩物。此外，使用凝血酶原复合物浓缩物可能增加血栓形成的风险。
即使FIX血浆水平达到≥2 IU/dL，这一建议也可能适用于具有严重出血表型的B型血友病患者。
所有血浆源性FIX浓缩物都应符合当前的安全标准。