编者按：来那度胺作为多发性骨髓瘤（MM）等浆细胞肿瘤治疗的基石药物，显著改善了患者的总体生存率。然而，其与继发性原发性恶性肿瘤（SPM）风险增加，特别是与治疗相关的髓系肿瘤（MN-pCT）的关联，已成为临床关注的重要问题。近期Haematologica发表的一篇病例报告，重点探讨来那度胺暴露下TP53突变克隆性造血（CH）的动态演变及其可逆性，并分析其对临床治疗决策的潜在影响。本文特整理核心要点，以飨读者。
在浆细胞肿瘤的治疗领域，免疫调节剂来那度胺已经彻底改变了治疗格局。它被广泛应用于诱导、巩固和维持治疗阶段，为绝大多数多发性骨髓瘤患者带来了生存获益。这种生存优势的代价，是继发性原发性恶性肿瘤（SPM）发生风险的增加。尽管因MM本身导致的死亡风险仍然高于因SPM致死的风险，因此对于能够耐受治疗的患者，继续使用来那度胺的整体风险获益比依然是有利的，但识别那些具有发生致命性SPM超高风险的标志物，对于早期干预至关重要。
在众多SPM中，由细胞毒性治疗后继发的髓系肿瘤（MN-pCT，旧称治疗相关性髓系肿瘤）因其高发病率和高死亡率而显得尤为突出。近期研究指出，TP53突变的MN-pCT在曾暴露于来那度胺的患者中尤为集中。其机制在于，来那度胺对正常造血干细胞施加了一种选择性压力，促使TP53突变克隆得以扩增。然而，一个悬而未决的关键问题是：停用来那度胺能否阻止甚至逆转这种TP53克隆性造血的扩增？
病例一
患者，63岁，女性。因AL淀粉样变性及多发性骨髓瘤接受来那度胺、硼替佐米和地塞米松联合治疗，随后进行来那度胺维持治疗。治疗约4个月后，出现全血细胞减少，遂停用来那度胺。骨髓二代测序（NGS）检测到致病性体细胞TP53 R248L突变，变异等位基因频率（VAF）为5.37%。在停用所有抗骨髓瘤治疗两年后，患者外周血计数恢复正常，再次进行外周血NGS检测时，先前发现的TP53突变已无法检出（检测下限约为0.3% VAF）。
最新数据显示，多发性骨髓瘤患者外周血单个核细胞中的意义未明的克隆性造血（CHIP）克隆大小与去除CD138阳性细胞后的骨髓样本之间存在显著相关性。因此，即使缺乏匹配的骨髓样本，外周血也可作为评估整体CHIP克隆动态变化的合适替代指标，并可能真实反映患者总体克隆负荷的下降。
病例二
患者，84岁，男性。因高危冒烟型骨髓瘤接受来那度胺单药治疗约两年后出现贫血加重。骨髓NGS检测发现致病性体细胞TP53 V173M突变，VAF为7.43%。随后的外周血检测显示相似VAF（6.86%），且血涂片分类中未见浆细胞，表明该突变存在于髓系细胞而非浆细胞克隆中。停用来那度胺后，在4个月和7个月后的重复外周血检测中，该TP53突变的VAF分别降至3.75%和1.5%，同时其血红蛋白水平也改善至12 g/dL。
患者在全血细胞计数稳定期间观察到克隆大小的持续下降，这降低了因外周血成分改变驱动克隆大小变化的可能性，支持了克隆的真实消退。在停药后外周血TP53 VAF从6.86%逐步降至1.5%的趋势，与血红蛋白从8.8 g/dL回升至12 g/dL的临床改善相互印证，为克隆减退伴随临床获益提供了有力证据。
机制探讨：来那度胺的选择性压力
TP53突变克隆的选择性扩增，与来那度胺对造血干细胞和祖细胞的既定机制效应一致。来那度胺通过改变cereblon E3泛素连接酶的底物特异性，降解CK1α，从而激活p53并诱导TP53野生型细胞凋亡。相反，TP53突变细胞能够逃避这种凋亡，并在来那度胺的压力下获得选择性生长优势。这种选择性压力是来那度胺特有的，在其他用于骨髓瘤治疗的免疫调节药物（如泊马度胺）中并未观察到。
越来越多的临床数据将来那度胺与TP53突变克隆的扩增联系起来。在一项涉及416例治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）的队列研究中，TP53突变与先前沙利度胺暴露显著相关，并且与野生型TP53患者相比，MM患者接受长期来那度胺治疗与更高的TP53突变t-MN发生率相关。后续研究进一步证明了来那度胺治疗与TP53突变克隆扩增之间的时间关系，显示在维持治疗期间这些克隆会扩增，而停药则导致约半数病例的克隆稳定，29%的患者出现克隆消退。
本文报道的病例与这些观察结果一致，并且重要地提示了克隆扩增可能是可逆的。值得注意的是，这两名患者的来那度胺暴露时间相对较短（病例1少于一年，病例2约为两年）。 类似的逆转性在骨髓增生异常综合征中也有报道，其中来那度胺相关的TP53克隆性造血在从来那度胺维持治疗转换为地西他滨后消失。在这两名患者中，低水平的TP53克隆性造血很可能在开始来那度胺治疗之前就已存在，这与报告显示克隆性造血可在髓系肿瘤发生前数年就已存在的情况一致。因此，早期识别并及时调整治疗可能预防MN-pCT的发生。
临床意义与决策考量
尽管先前研究表明，对于存在潜在克隆性造血的MM患者，继续使用来那度胺具有净获益，但这些病例中涉及的大多数是体细胞变异，不被认为是进展为MN-pCT的高风险因素，这与TP53克隆性造血不同。Myeloma XI试验清楚地证明了来那度胺暴露持续时间与SPM发生之间存在显著关联。TP53克隆扩增的潜在可逆性，尤其是在较短暴露期的情况下，提出了一个可能性：对于存在TP53克隆性造血的患者，或许可以考虑停用来那度胺。
早期识别和及时的治疗调整可能至关重要，因为长期暴露于来那度胺会增加通过双等位基因突变或杂合性缺失而丢失野生型TP53等位基因的机会。一旦发生这种情况，这一过程很可能变得不可逆转，并必然演变为MN-pCT。必须强调的是，并非所有TP53突变的克隆性造血病例都会进展为血液系统恶性肿瘤，因此即使持续暴露于来那度胺，这些患者也可能不会发展为髓系肿瘤或其他血液肿瘤。来那度胺与DNA损伤性化疗（无论是同时还是序贯）的联合应用，可能比来那度胺单药治疗更具致白血病性。因此，应在自体干细胞移植前后考虑已有的TP53克隆性造血，以预防MN-pCT的发生。
值得注意的是，本研究仅包含2例患者，且变异等位基因频率（VAF）较低、来那度胺暴露时间较短，限制了结果的推广性。对于克隆比例更高或长期用药患者，停药后是否同样出现克隆回退仍有待验证。尽管外周血与骨髓间VAF可能存在不一致，但病例显示在血象长期稳定的情况下外周血克隆持续下降，支持真实的克隆消退，而非单纯造血恢复所致比例变化。上述病例提示，有必要开展更为严谨的研究，以探讨在深度缓解患者中早期检测并动态监测TP53突变，是否有助于指导治疗调整，从而预防常常致命的髓系肿瘤发生。
参考文献：
Gocke CB, Peters M, Gocke CD, Ali SA, Huff CA, Imus PH, DeZern AE, Gondek LP. Lenalidomide-associated reversible TP53-mutated clonal hematopoiesis in plasma cell neoplasms. Haematologica. 2026 Feb 1;111(2):760-763. doi: 10.3324/haematol.2025.288541. Epub 2025 Oct 16. PMID: 41098111; PMCID: PMC12862319.