编者按：2024年1月5日～7日，第四届中国血液学科发展大会(CASH)在天津市隆重召开，本届大会继续以“大血液、大卫生、大健康”为主题，围绕血液学科的核心发展方向以及新时期下的血液学基础研究、转化及临床诊疗中面临的重大学科问题，开展热点及前沿分享和深入探讨。在大会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任邱录贵教授以“多发性骨髓瘤的治愈之路：困境、挑战与展望”为主题进行了精彩报告。《肿瘤瞭望-血液时讯》在现场特邀邱教授解读该方面的内容，并深入剖析多发性骨髓瘤治疗的重要进展，分享其精辟的理念。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：多发性骨髓瘤在实现治愈的道路上有哪些困境与挑战？
邱录贵教授：多发性骨髓瘤（MM）作为当前中老年人群中常见的血液系统恶性肿瘤之一，绝大多数患者仍不可治愈，在实现MM治愈的道路上存在的主要困境为：尽管近二十年来，随着MM主要治疗药物和手段[蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗及自体造血干细胞移植（ASCT）等]的广泛应用，患者中位生存期（mOS）由2～3年提升至超过10年，但绝大多数患者仍无法治愈，多次复发和难治在很多患者中无法避免，给患者、家庭及整个社会带来了沉重的负担。在治疗挑战方面，我认为主要有以下几个方面：(1)MM的异质性较大，部分预后良好的MM患者经过标准治疗后无进展生存期（PFS）超过5年，总生存期（OS）超过10年，但少部分患者在标准治疗下（例如VRd±ASCT）的中位OS却不足3年，甚至部分高危MM患者的中位OS<2年。这就需要我们在诊断时或早期复发时，尽早识别出高危和超高危的MM患者，进而给予个体化的治疗方案。（2）高危和超高危MM患者在标准治疗下的疗效和生存情况不佳，探索更为有效的治疗方案是当前面临的挑战之一。（3）MM治疗药物越发增多，如何根据患者的疾病临床特征、生物学特征、体能状态、年龄及经济社会因素等方面的差异，制定合理的一线初次及多线复发后的治疗方案，为患者布局最佳的整体治疗模式，这无疑也是重大的挑战。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：谈一谈微小残留病（MRD）监测在MM治疗中的价值以及基于MRD水平驱动的MM治疗策略?
邱录贵教授：在MM治疗过程中，实现不可检测的微小残留病（uMRD）是提倡达到的初步目标之一，尤其是对于高危MM患者，达到深层次缓解较为关键，有利于转换为更长的PFS和OS。但需要指出的是，对于MRD监测在MM中的价值，我们应当辩证看待，它并不能等同于其在急性白血病中的价值。这是因为：（1）MM的异质性要远高于急性白血病；（2）MM患者的MRD检测灵敏度仍不够，并且MM肿瘤细胞在骨髓腔中的分布并不均一，因此有可能导致取样质量的偏差较大，出现MRD假阴性；（3）并非所有MM患者均需要达到uMRD才能实现长期生存，例如，我们团队近期发表的一项研究发现，大约有5%的MM患者尽管未实现深度缓解和uMRD，但疾病进展极其缓慢，仍能达到良好的长期生存，中位PFS超过5年，中位OS超过10年，我们称之为MGUS-like的患者，对于这类患者无需追求uMRD状态，尤其是老年患者，其治疗应在缓解深度、生存质量、疗效获益与毒副作用之间找到平衡点。
基于MRD水平驱动的治疗，在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）和成人急性白血病[包括急性髓系白血病（AML）和ALL]中已经成为常规的治疗策略和成熟的治疗模式。目前，在MM领域，基于MRD水平驱动的治疗也正在探讨当中，但这种驱动治疗并非适合所有的MM患者，我认为更适用于年轻、能耐受高强度治疗及适合ASCT的MM患者。例如，在MASTER研究中，研究者就应用了MRD水平驱动的治疗策略，对于高危MM患者，在诊断后应用D-KRd方案诱导治疗4个疗程，然后进行MRD检测，然后再接受ASCT治疗和MRD检测，若连续两次MRD检测均为阴性，则可停止治疗。反之，若其中一次为阳性，则继续接受D-KRd方案巩固治疗4个疗程+MRD检测，若MRD为阴性则停止治疗；若仍为阳性，则进入维持治疗阶段。该研究结果显示，这种基于MRD水平驱动的治疗取得了不俗的疗效，能在一定程度上克服高危因素带来的不良预后，使双打击和三打击的MM患者4年PFS达到了55%。
总体而言，基于MRD水平驱动的治疗模式，并非适合所有MM患者，目前仍需要进行更多的研究探索来明确其价值。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：达雷妥尤单抗(Daratumumab)联合VRD等方案+序贯ASCT强化在一线治疗适合移植的MM患者中取得了进展，请您谈一谈该方案对于实现MM治愈的价值?
邱录贵教授：在经过多项大型、头对头的临床研究之后，已经确立了VRD±ASCT在整个MM一线标准治疗中的地位。基于SWOG S0777、IFM2009及DETERMINATION等研究的结果，已经证实了两个观点：（1）VRD或VRD-lite方案可作为MM标准的一线治疗方案；（2）当前治疗模式下，ASCT在MM治疗中的地位仍非常稳固。在达雷妥尤单抗（Daratumumab）出现后，四药联合（即达雷妥尤单抗+三药）是否优于三药联合，甚至四药联合方案能否取代ASCT，这些课题均有研究者正在探索中。2023年ASH大会上公布了一项LBA-1摘要，该研究（PERSEUS）是在GRIFFIN 2期研究的基础上开展的一项随机、III期临床试验，在适合ASCT的MM患者中，头对头比较了VRD±达雷妥尤单抗(Daratumumab)+序贯ASCT方案的疗效差异。经过中位随访4年，结果发现联合应用达雷妥尤单抗（Daratumumab）能使患者的4年PFS显著提升（由67.7%提升至84.3%，HR=0.42；95%CI：0.30～0.59；P<0.0001），因此该研究表明对于可耐受高强度治疗的MM患者，四药联合优于三药联合方案。事实上，在之前欧洲学者开展的一项研究也证实了该结论。
诸如达雷妥尤单抗（Daratumumab）等新药的出现，能进一步改善新诊断MM和难治/复发MM患者的深度缓解率（包括uMRD），并可转化为更长的PFS，但能否最终改善患者的OS仍需进一步研究探索。但总体而言，上述研究均证明增加新药联合能带来一定的疗效获益，而接受ASCT仍有明显的价值，其地位依然重要和稳固。
谈到MM的治愈，我们寄希望于在现有治疗模式的基础上，在预后分层的指导下，在高危MM患者中进行CAR-T或双特异性抗体等免疫治疗，进而实现MM患者的更长生存，乃至于治愈。因此，我们提出了一项关于MM治愈的策略，即动态预后分层驱动的MM整体治疗策略，目前正开展一系列临床研究，希望能找到MM治愈的途径。