编者按：2024年1月5日～7日，第四届中国/血液学科发展大会(CASH)在天津市隆重召开，本届大会继续以“大血液、大卫生、大健康”为主题，围绕血液学科的核心发展方向以及新时期下的血液学基础研究、转化及临床诊疗中面临的重大学科问题，开展热点及前沿分享和深入探讨。在血友病治疗方面，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）党委副书记、纪委书记张磊教授围绕“AAV为载体的血友病基因治疗”进行了精彩演讲。为了深入了解该领域的进展，《肿瘤瞭望-血液时讯》在会议现场特邀采访了张磊教授，围绕血友病基因治疗的话题进行了深度解析。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：近年来，腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗在血友病治疗中取得了重大突破，请您首先介绍一下该基因治疗的作用机制?

张磊教授：目前，AAV为载体的基因治疗已然成为炙手可热的研究方向之一，相关的基础和临床研究数量也在不断增加，临床研究方面主要聚焦于遗传性疾病，包括血液系统疾病(如血友病)、中枢神经系统和神经肌肉疾病、眼科疾病等，多项临床试验取得了巨大成功，并已有AAV基因疗法获FDA批准用于临床治疗。

在作用机制方面，在血友病治疗中，以腺相关病毒（AAV）为载体的基因疗法是将VIII或IX凝血因子携带至血友病患者的肝脏细胞中，使VIII或IX凝血因子注入到肝脏实质细胞内，并且其携带的基因片段含有肝特异性启动子，能使上述相关基因激活，进而产生血友病患者所缺乏的VIII或IX凝血因子，达到治疗效果。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：请谈一谈AAV介导的基因治疗在血友病治疗中的疗效?

张磊教授：血友病A型（VIII因子缺乏）和B型（IX因子缺乏）是一类X染色体缺陷的遗传性疾病，根据病情严重程度可分为轻型、中间型及重型，重型患者由于缺乏VIII和IX凝血因子，导致了反复的、终生出血事件，需要长期外源性补充VIII和IX凝血因子作为替代治疗，否则反复出血将引起致残或致死事件，输注凝血因子仍是目前血友病治疗的主要手段，但长期输注带来沉重的经济负担，生活质量也不尽人意。基于以上问题，以AAV为载体的基因疗法于2011年开始在血友病领域内进行研究探索，美国的一项研究入组了10例血友病B型患者，并应用AAV为载体的基因疗法进行治疗，经过10余年的长期随访，结果显示，AAV为载体的基因治疗在血友病患者中安全性良好，并且具有非常不俗的疗效，血友病B患者在治疗后能长期稳定表达IX凝血因子，这也意味着该基因疗法能在血友病B患者中达到长期治愈性疗效。当然，该疗法是否能实现终生的疗效尚需进一步的随访观察，此外目前仍在进一步通过临床研究来改造AAV，从而提升疗效和安全性，实现终身治愈的目标。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您团队在AAV介导的基因治疗方面取得了诸多重大进展，请谈一谈您们的研究进展和未来计划?

张磊教授：较之于国际而言，中国在血友病基因治疗方面的研究步伐相对落后。我们团队在2019年开始了血友病的AAV为载体的基因治疗，研究共纳入10例重型/中重型血友病B型成人患者，在接受预防性糖皮质激素治疗(以避免基因表达下降或丧失)一周后，接受了单次BBM-H901(携带FIX-Padua基因)输注，数据显示，该基因治疗带来了快速、稳健和持久的基因表达，FIX:C的提高也转化成了明显的临床获益，减少了患者的出血和凝血因子输注。后续，该研究发表于新英格兰(NEJM)和柳叶刀·血液病学(The Lancet Haematology)期刊上，得到了国际上血友病基因治疗专家的公认，认为中国的血友病基因治疗达到了世界水平。目前，中国在注册的血友病基因治疗的临床研究数量已有10多项，超过100例血友病患者接受了基因治疗，大部分显示出良好的疗效。接下来，我们将在AAV的改良和基因传导等方面进行深入研究，期待我国的血友病基因治疗达到世界前列水平。