遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是一种以血管生成紊乱为核心的遗传性疾病，临床以反复鼻出血、胃肠道出血及多器官动静脉畸形为特征，常导致严重缺铁性贫血及致命性并发症。尽管传统治疗依赖局部止血与抗纤溶药物，但患者常面临疗效局限与生活质量受损的困境。近年来，抗血管生成疗法的突破为HHT管理带来革命性进展。Harish Eswaran与Raj S. Kasthuri教授通过一例HHT患者的诊疗历程，系统阐述该病的分子机制与治疗策略演进。该患者虽经贝伐珠单抗治疗纠正贫血，仍持续受鼻出血困扰，且对静脉给药依从性存疑，凸显当前治疗中未满足的临床需求。
临床病例
64岁女性，因携带ACVRL1基因致病性变异的HHT至门诊随访。其HHT临床表现包括频繁鼻出血和胃肠道出血，导致缺铁性贫血。初始使用贝伐珠单抗治疗后贫血缓解，但维持每6周一次的贝伐珠单抗治疗期间，患者仍报告频繁鼻出血，并需定期输注铁剂以纠正持续缺铁状态。此外，患者认为贝伐珠单抗输注治疗不便，希望探讨其他疾病管理方案。
HHT的生物学机制及临床表现
HHT是一种血管生成异常的疾病，以黏膜皮肤出血为主要表现。作为全球第二大遗传性出血性疾病（患病率约1/5000），其病因与TGF-β/BMP信号通路功能受损相关，目前已发现超过700种致病性突变，导致血管生成调控失常。此类突变使患者易发生动静脉畸形（AVM），即动脉与静脉间的异常连接。特定血管床中AVM的形成需“二次打击”（如损伤、炎症或体细胞突变）。TGF-β/BMP信号通路亦参与维持血管细胞外基质，其功能缺失可致血管结构脆弱、易出血。
超过95%的HHT患者存在内皮细胞表达的Endoglin（ENG）或ALK-1/ACVRL1基因杂合性功能缺失突变；约2%患者存在下游转录因子SMAD4突变；另有部分患者因TGF-β配体超家族成员GDF2/BMP9突变出现HHT样血管异常综合征。
HHT可累及多器官系统：皮肤黏膜小AVM（即毛细血管扩张）表现为手指、唇、舌及耳垂的静脉扩张；鼻腔内毛细血管扩张导致反复鼻出血；肠道AVM可引起胃肠道出血，约50%患者因反复出血并发缺铁性贫血。脑AVM是最严重的并发症，可能引发致命性颅内出血。此外，肺血管AVM可致右向左分流，引发慢性低氧血症，甚至反常栓塞导致的缺血性卒中或脑脓肿；肝动静脉分流可降低全身血管阻力，导致高输出性心力衰竭；SMAD4突变患者常伴幼年性息肉病综合征，增加胃肠道肿瘤风险。
HHT的抗血管生成治疗
既往HHT治疗以局部止血和抗纤溶药物（如氨甲环酸）为主。自2000年代后期抗血管生成疗法应用以来，HHT管理取得重大进展。基于ENG+/−和ALK1+/−小鼠模型研究，抗血管生成治疗可改善血管发育异常并调节血管生成因子表达，为临床转化提供依据。
系统性抗血管生成治疗HHT的关键临床试验
静脉用抗VEGF单抗贝伐珠单抗已广泛用于HHT。一项针对输血依赖性HHT患者的随机对照试验显示，贝伐珠单抗组63.6%患者输血需求减半（安慰剂组33.3%），虽主要终点未达统计学意义（每组仅12例），但血红蛋白水平及生活质量评分显著改善。纳入238例患者的回顾性研究（InHIBIT-Bleed）亦证实贝伐珠单抗可显著改善贫血、鼻出血严重程度及铁剂依赖。此外，贝伐珠单抗对严重肝AVM合并高心输出量患者的心脏指数及生活质量亦有改善。常见不良事件包括高血压和蛋白尿，但HHT患者中未观察到血栓风险增加。
免疫调节酰亚胺类药物沙利度胺可通过抑制VEGF、HIF-1α和PDGF等促血管生成因子发挥作用。系统综述显示其可提高血红蛋白、减少鼻出血频率及输血依赖，但17.5%患者因不良事件（主要为胃肠道不适）停药。新一代药物泊马度胺（PATH-HHT试验）在12周时显著降低鼻出血严重评分（−1.84，95%CI：−2.24~−1.44），6个月时生活质量改善。
口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼(Paz)在13例输血依赖性患者中实现输血独立，鼻出血评分平均改善−4.77（−3.11，−6.44）。其不良事件（高血压、淋巴细胞减少、疲劳）呈剂量依赖性。值得注意的是，HHT有效剂量仅为肿瘤治疗的1/8。目前低剂量帕唑帕尼的随机对照试验（NCT03850964）正在招募中。
其他潜在疗法包括VEGF抑制剂尼达尼布（NCT04976036和NCT03954782）、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂——如AKT抑制剂VAD044（NCT05406362）、mTOR抑制剂西罗莫司（NCT05269849）及促进TGFβ受体下游SMAD磷酸化的他克莫司。
结 论
HHT的遗传与机制研究进展推动了抗血管生成疗法的临床转化。针对上述病例，可推荐参与VAD044或帕唑帕尼临床试验；若无条件，基于PATH-HHT证据，泊马度胺是有效且便捷的口服选择，或可考虑帕唑帕尼超适应症使用。未来需开展头对头比较研究以优化治疗标准，并推动监管批准，使患者获益于最新进展。