近日，由国际顶尖专家美国国立卫生研究院（NIH）Nirali N. Shah教授发起、北京高博医院潘静主任团队等全球数十家医疗中心共同参与的EVOLVE研究项目在Blood杂志重磅发布突破性成果，首次系统性解析了急性淋巴细胞白血病患者在接受抗原靶向免疫治疗后发生谱系转换（Lineage Switch, LS）这一罕见现象的临床特征与分子机制。作为EVOLVE项目中唯一的中国参研单位，高博团队凭借在病例积累及CAR-T细胞治疗领域的突出优势，为该研究贡献了全球罕见的CD7 CAR-T治疗后谱系转换病例。为此，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀潘静教授，围绕EVOLVE项目的核心发现、中国团队的独特贡献及本土临床实践的转化应用等关键问题展开深度剖析，解析谱系转换的监测要点与治疗策略革新。

《肿瘤瞭望-血液时讯》贵中心作为EVOLVE项目中唯一的中国参研单位，在与国际团队的合作中提供了哪些独特资源？该研究在谱系转换的认知上有何重要突破？

本中心作为国内唯一参与该项目的中国单位，入选是基于两方面优势：其一本中心与Shah教授团队建立了长期合作关系，具备国际认可的临床研究资质；其二，本中心具备在全球范围内规模较大的T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）病例库，且在CAR-T细胞治疗研究领域成果颇丰。在该研究中贡献了2例CD7 CAR-T治疗后的谱系转换病例，此类病例在全球范围极为稀缺，为全面解析谱系转换这一罕见现象提供了重要支持。

谱系转换在T系恶性肿瘤中的低发现率与其治疗模式演变密切相关。尽管自2019年以来，细胞免疫治疗在全球快速发展，但CAR-T治疗多以B系恶性肿瘤为主流，T系恶性肿瘤的免疫靶向治疗领域仍面临众多挑战。本研究通过对多中心数据的整合分析发现，接受靶向免疫治疗的T-ALL/LBL患者，同样可能发生谱系转换，突破了既往认为谱系转换主要见于B系的认知局限，为血液肿瘤学研究提供了新视角。此外，还进一步揭示了无论T系或B系ALL，伴有免疫表型异常或携带TP53等高危基因突变的患者更易发生谱系转换，采取联合治疗方案而非单一治疗可能有助于改善临床预后。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：相较于2023年ASH上的初步报告，本次发表在Blood的最新研究成果取得了哪些更新和重要发现？这些新发现将如何指导优化我国LS诊疗路径？有哪些适合本土的领域诊疗调整建议？

首先，研究验证了MLL基因重排患者对单纯免疫治疗获益的局限性。MLL重排在婴儿白血病中尤为常见，其谱系转换发生率显著增高。针对此类高风险人群，需采用CAR-T联合造血干细胞移植（HSCT），或双特异性T细胞衔接器（BiTE）联合移植的综合治疗策略以改善预后。这一发现提示我国临床工作者需重新评估MLL重排患者的治疗策略，重视综合治疗策略。
 

其次，本研究强调动态监测免疫表型的重要性。患者确诊时若检测到免疫表型髓系标志（如CD33），需警惕后续谱系转换可能，这要求临床医生在治疗过程中建立动态监测体系，除常规微小残留病（MRD）检测外，还需特别关注克隆演变及谱系漂移现象。
 

在分子遗传学层面，研究再次明确了TP53突变等高危基因的不良预后，此类患者单纯免疫治疗难以获益，同样需重视综合治疗策略。值得注意的是，本研究还观察到，TCF3::ZNF384融合基因或ZNF384重排与谱系转换的相关性，但受限于样本量较小，其临床意义尚需进一步验证。
 

此外，鉴于CAR-T在T系治疗领域的发展滞后于B系，随着CD7 CAR-T等细胞治疗的逐步推广与应用，临床需逐步建立个体化、精细化的诊疗体系。特别是需要重点关注高危遗传学异常等不同亚组群体的早期干预策略，同时动态追踪长期疗效、远期并发症及谱系转换风险，为完善治疗体系提供更多证据支持。

《肿瘤瞭望-血液时讯》该研究显示，34例（48.6%）LS患者的最后一次免疫治疗为CAR-T细胞治疗，凸显了其在复发/难治病例中的重要地位。然而，CAR-T细胞治疗后，LS的中位发生时间为2.8个月，且至少6例在CAR-T细胞治疗后1个月内或同期出现LS。这一结果对现有CAR-T临床治疗策略提出了怎样的启示？结合高博医疗集团在细胞免疫治疗领域的创新与实践，贵团队在突破这一治疗困境方面有哪些前瞻性探索方向或临床建议？

潘静教授：根据临床观察与研究数据可发现，对于具有谱系转换倾向的患者，单一靶向CAR-T治疗的缓解持续时间显著受限，这与靶抗原丢失现象密切相关，例如CD19 CAR-T、CD22 CAR-T治疗后出现相应的抗原丢失，且每次抗原丢失周期呈现进行性缩短趋势。此外，等待抗原丢失、肿瘤复发后再行处理的延迟干预策略与不良预后相关。

基于上述发现，本中心已建立动态监测的新模式：针对高危易复发人群，无论是否具有谱系转换倾向，CAR-T治疗后均常规开展动态基因突变比例监测。以TP53体细胞突变为例，部分患者即使流式细胞术检测MRD已不可测量到残留白血病细胞，但仍可检出低频的TP53突变残留。结合现有研究证据，此类情况必然会导致后续靶点丢失或谱系转换等事件的发生。因此，本中心创新性实施早期联合免疫治疗策略。例如，CAR-T治疗后第15天检测显示TP53突变频率仍约10%，则启动CD22 CAR-T治疗，直至突变频率降为0%，随后持续随访，而非等待临床复发。一旦患者突变频率升高，即使骨髓形态学未见异常，其复发风险仍显著增高。综上所述，高博医疗集团的临床实践与EVOLVE项目的核心观点高度契合，均一致认为针对谱系转换高风险病例，联合治疗策略相较于单一治疗更具优势。

未来，我中心潜在的国际合作方向将聚焦于两大维度：其一为基于复杂病例的临床数据共享与分析协作，其二为推进全球多中心临床研究，特别是运用新型CAR-T载体技术治疗T系血液肿瘤的相关研究。我们将持续发挥高博医疗集团的专业优势，在新型免疫疗法的开发、治疗机制的深入探索以及动态监测模型的建立等方面，与国内外顶尖医疗中心开展全方位、多维度的合作，携手共进，共同推动血液肿瘤精准医疗体系的不断迭代与升级。

潘静教授与Nirali N. Shah教授（ASH 2023现场）

潘静 教授

北京高博医院血液肿瘤免疫治疗科主任

副主任医师；医学/基础免疫学博士

学术任职：

中国药科大学硕士研究生导师

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员

广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专业委员会细胞免疫治疗学组顾问

北京市医药卫生科技创新成果转化专家库专家

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员

专业经历和特长简介：

擅长白血病CAR-T细胞免疫治疗及转化研究。2017年率先提出B- ALL的CAR-T的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系，进行相关探索性研究。相关的CD19CAR-T临床研究、CD22CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等，较早发表在国际血液病权威杂志期刊Lancet Oncology、blood和Leukemia。 2019年率先在全球提出供者CD7 CAR-T治疗难治复发T-ALL/LBL患者的临床策略。同时进行治疗相关机制研究，优化难治复发T-ALL/LBL患者CAR-T治疗策略。2024年相关供者CD7 CAR-T细胞治疗难治复发T-ALL/LBL患者的长期数据；自体CD7 CAR-T、供者CD5 CAR-T治疗相关数据均在国际血液病权威杂志期刊Nature Medicine，JCO和JHO上。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。其中，CD22CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究、CD7CAR-T临床研究的短期和长期随访数据的4篇文章被《ESI》高被引论文收录。