第51届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2025）期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特别推出聚焦移植全流程管理的《移路守护》学术专栏。本次会议中，浙江大学医学院附属第一医院血液骨髓移植中心黄河教授团队携27项研究成果（10项口头报告、17项壁报）亮相（点击链接查看：EBMT 2025丨27项成果入选！浙一黄河教授团队从CAR-T到移植策略多维革新，系统性展示血液疾病诊疗"中国方案"），彰显了中国在血液肿瘤治疗领域的创新实力。本期专栏特邀郑伟燕教授、王丽朦朦博士、张诗轩博士与堵梦宝博士，深度剖析团队在急性髓系白血病治疗范式革新、分子标志物指导移植决策、耐药机制解析与联合治疗策略开发中的创新成果，以期为血液肿瘤诊疗体系优化提供新思路。

研究者“浙”样说

"轻预处理+微移植"双管齐下

郑伟燕教授：老年急性髓系白血病（AML）患者，尤其是高龄（＞70岁）、身体虚弱或合并基础疾病及感染的群体，临床治疗中常面临显著挑战。此类患者普遍存在化疗耐受性差、缓解率低及预后不良等问题。针对这一困境，本研究团队从诱导治疗方案优化与微移植技术两个维度进行改良，探索提升老年AML患者生存获益的新路径（A138）。

研究中创新性采用改良型地西他滨联合维奈克拉的预处理方案。具体实施策略为：将传统去甲基化药物地西他滨调整为小剂量、长疗程方案（6 mg/m²×10天），联合BCL-2抑制剂维奈克拉（21天常规疗程）。
 

微移植技术已在国内外获得广泛认可，并且在老年患者群体中的应用已有数十年的历史，是一项相对成熟的技术。既往微移植治疗常联合强化疗预处理，而本研究的特点在于采用“轻”方案，在保证疗效的同时可显著降低治疗相关毒性，尤其适用于体能状态较差的老年患者。此外，通过微移植治疗，可促进患者造血功能恢复，缩短骨髓抑制时间，减少粒细胞缺乏伴发热及血制品输注依赖，从而提高老年患者的治疗耐受性，改善其生存情况。
 

研究纳入的13例老年AML患者中位年龄为71岁，所有患者ECOG体能评分均≥3分，其中9例评分为4分，提示体能状态虚弱，难以耐受常规治疗。微移植供者来源包括单倍体相合或HLA不全相合，单次输注的造血干细胞数量低于标准造血干细胞移植剂量。按照标准流程采集的干细胞，分四次用于四个疗程。在本次研究中，最多的一例患者接受了来自两位供者共七个疗程的输注。全组治疗过程顺利，未发生GVHD及MST相关死亡。
 

临床疗效方面，第一疗程CR/CRi率高达76.92%。100天内仅1例死亡，3例未缓解患者中位生存时间约4.7个月。10例达CR/CRi者中位随访时间9.1个月，其中5例患者生存期超过1年，最长达35个月，彰显该方案在改善虚弱老年患者预后中的潜在价值。
 

综上，本研究证实，地西他滨联合维奈克拉序贯微移植方案，通过优化治疗强度与支持造血恢复，在老年虚弱型AML患者中展现出较高的缓解率、治疗耐受性和生存获益，为传统治疗耐受性差的虚弱老年患者提供了新治疗范式，值得进一步扩大样本量开展多中心前瞻性研究以验证其临床应用潜力。

研究者“浙”样说

allo-HSCT可改善NUP98重排AML预后

研究显示，与非NUP98重排患者相比，NUP98重排患者在初诊时白细胞水平更高，移植前微小残留病（MRD）阳性率也更高。从长期生存率来看，NUP98重排患者的治疗结局与欧洲白血病网（ELN）标准的中危患者相近。进一步分析NUP98重排患者群体内部的差异发现，携带NUP98-NSD1融合基因的患者更倾向于诊断为M4/M5亚型AML，且更多伴发FLT3-ITD突变。而在长期生存方面，携带NUP98-HOX融合基因的患者预后更佳。

综上所述，本研究发现allo-HSCT在NUP98重排AML患者的治疗中具有应用潜力，尤其是在NUP98-HOX融合基因阳性的患者中，可能会削弱FLT3-ITD突变对长期预后的不利影响，为这类患者提供了更佳的临床治疗选择。

研究者“浙”样说

新靶点助力攻克XPO1及IDH抑制剂耐药难题

王丽朦朦博士：我们知道，塞利尼索已在中国获批用于治疗复发难治的多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，但在AML领域仍处于临床试验阶段。含XPO1抑制剂塞利尼索的联合疗法在治疗复发/难治性AML的临床试验中已展现出显著潜力。然而，AML细胞对塞利尼索的耐药机制及其最佳联合治疗策略仍需进一步深入研究。
 

我们通过逐步递增塞利尼索剂量方法，成功诱导了一株对塞利尼索耐药的AML细胞亚株（MOLM-13/KR），并采用RNA-Seq和UPLC-MS/MS技术分析了亲本株MOLM-13及耐药株MOLM-13/KR的转录组和代谢组特征。为进一步挖掘影响AML细胞对塞利尼索敏感性的靶点，在MOLM-13细胞中进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选，同时在体内外评估新靶点药物与塞利尼索的联合抗AML作用。（OS3-06）

RNA-Seq和代谢组学联合分析结果显示，MOLM-13和MOLM-13/KR细胞对塞利尼索治疗的响应模式存在显著差异。低剂量塞利尼索处理下，MOLM-13/KR细胞中的脂质代谢途径被异常激活，甘油磷脂等脂质代谢产物水平显著增高，可能赋予其对塞利尼索的耐药性。

全基因组CRISPR/Cas9筛选发现脂肪酸-丙酮酸代谢通路的关键酶LDHB、DLAT和DLD等与AML细胞塞利尼索的耐药有关。在多种AML细胞系（MOLM-13、THP-1、U937和OCI-AML-3等）及MOLM-13细胞来源的小鼠AML模型中，乳酸脱氢酶A/B亚基（LDHA/B）小分子抑制剂 （R）-GNE-140与塞利尼索具有显著的协同效应，可增强塞利尼索的抗AML效果。然而，选择性抑制LDHA并未增强这种敏感性。因此，我们推测LDHB可能是增强塞利尼索敏感性的关键靶点，且这一假设已在动物实验中得到了初步验证。

综上，脂质代谢异常激活可能是AML细胞对塞利尼索耐药的机制，LDHB抑制剂可作为潜在的联合治疗策略，提高塞利尼索对AML细胞的杀伤效率。

堵梦宝博士：在本次EBMT会议上，我所作的报告主要探讨了临床上克服IDH抑制剂耐药的新型策略（B265）。

突变的异柠檬酸脱氢酶（IDH）1/2可通过产生致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）阻断AML细胞的分化。应用IDH1/2抑制剂可降低D-2-HG，有效诱导白血病原始细胞的终末分化，并在约40%的IDH1/2突变AML患者中产生持久的临床疗效。然而，IDH抑制剂耐药性的产生仍是影响其临床应用的重要挑战，深入解析其耐药机制，并探索新型联合治疗策略，对扩大IDH抑制剂的临床应用具有至关重要的意义。

本研究基于IDH1突变的白血病细胞模型（mIDH1/TF-1），开展了全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选，鉴定失活后可显著增强IDH1抑制剂艾伏尼布诱导分化效应的基因。结果显示，H3K9乙酰转移酶KAT6A为关键候选靶点，使用强效KAT6A抑制剂WM-1119可显著增强mIDH1/TF-1细胞和IDH突变的原代AML细胞对IDH抑制剂的分化反应。初步体内研究表明，在异种移植（PDX）小鼠模型中，与单药组相比，WM-1119与IDH抑制剂联用可协同促进白血病分化并降低骨髓白血病负荷。

因此，该研究证明了KAT6A是AML细胞对IDH抑制剂反应性的关键调控因子，为联合使用KAT6A抑制剂和IDH抑制剂治疗IDH突变的AML提供了有力的临床前研究基础。

黄河教授团队

移路守护下期精彩预告

下一期将聚焦CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病与血液系统恶性肿瘤中的创新应用及多维度探索，多位领域学者将带来深度解析：

• 冯晶晶医生（OS12-02）：CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞联合输注清除系统性红斑狼疮（SLE）患者自身抗体产生细胞：一项Ⅰ期临床试验；
• 赵厚力医生（OS13-03）：复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者CAR-T治疗后序贯半相合造血干细胞移植（HSCT）的长期随访：一项多中心回顾性研究；
• 李侠医生（OS14-04）：多发性骨髓瘤患者在接受抗BCMA CAR-T细胞治疗后的细胞因子释放综合征（CRS）纵向多组学单细胞图谱；
• 付珊医生（OS17-08）：自体CD7 CAR-T细胞治疗复发或难治性T细胞淋巴瘤患者；
• 张琦琪医生（A074）：喹诺酮类药物增强 CAR-T 细胞疗法抗肿瘤疗效；
• 邬龙源医生（A092）：BCMA-CART产品的CD62L+比例和CD4/CD8比例作为复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的预后指标；
• 赵厚力医生（A099）：BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞疗法治疗急性白血病患者抗HLA抗体致敏的探索性临床研究；

请持续关注，共同探索前沿研究的最新进展！