编者按：与B细胞淋巴瘤不同，尽管现代靶向药物和免疫治疗手段不断涌现，但外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗至今尚未取得重大突破。因此，自体与异体造血细胞移植（HCT）仍是PTCL治疗的核心策略。Peter Dreger和Norbert Schmitz教授聚焦于最常见的PTCL亚型——非特指型PTCL（PTCL-NOS）、血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）及ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL），按治疗线数总结了移植策略的证据、适应证及注意事项。
尽管皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）在生物学和临床特征上与上述PTCL存在显著差异，但两类疾病均可能受益于异体HCT（alloHCT）的移植物抗淋巴瘤效应，这为alloHCT作为蕈样肉芽肿/Sezary综合征等难治性CTCL的潜在治愈手段奠定了基础。然而，alloHCT在CTCL中的适应证及实施前提仍需审慎考量。鉴于alloHCT的固有毒性及移植后显著复发风险，唯有通过患者选择、时机把握、移植前准备及移植后维持等环节的精准策略整合，方能在当前PTCL/CTCL治疗框架中实现最优疗效。期待新型靶向及细胞疗法的进展，以改善PTCL/CTCL的预后。
相较于治疗手段丰富且预后显著改善的B细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤领域在过去数十年中进展有限。尽管组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）、信号通路抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）、免疫检查点抑制剂（ICI）及CAR-T细胞等新型疗法正在探索中，但仅维布妥昔单抗被常规应用于临床。因此，PTCL的治疗仍以传统化疗为基础，对化疗敏感且符合移植条件的患者常采用自体HCT（autoHCT）进行巩固强化，复发/难治性（R/R）患者则应实施alloHCT。
本文重点探讨了autoHCT与alloHCT在PTCL治疗中的当前作用，主要针对常见淋巴结型亚型——PTCL-NOS、ALCL及AITL，这些亚型约占所有PTCL病例的75%。此外，还讨论了蕈样肉芽肿/Sezary综合征（MF/SS）的HCT治疗。作为最常见的CTCL，MF/SS在生物学和临床特征上与其他T细胞淋巴瘤存在显著差异，其治疗原则亦多有不同。
PTCL的移植治疗
临床病例——STEP 1
男性患者，48岁，因全身淋巴结肿大、脾肿大及显著B症状就诊。经检查确诊为PTCL-NOS伴骨髓浸润，乳酸脱氢酶（LDH）、C反应蛋白及sCD25升高提示促炎状态。Ann Arbor分期为IVB期，年龄调整的国际预后指数（aaIPI）为高中危。接受6周期CHOEP方案（环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、长春新碱及泼尼松龙）治疗后，症状迅速缓解，血清标志物异常消失，并获得完全代谢缓解。
一线治疗中autoHCT或alloHCT治疗的证据
根据现行指南，该患者接受了高剂量化疗联合autoHCT巩固治疗。该推荐主要基于两项大型前瞻性II期试验，其意向治疗分析（ITT）显示长期无进展生存率（PFS）为30%-45%。近期发表的AATT研究——T细胞淋巴瘤自体或异体移植研究，进一步验证了上述结果。部分真实世界研究及ECHELON2试验的探索性亚组分析显示，一线autoHCT巩固治疗显著优于非移植策略，从而支持该治疗理念。
然而，真实世界研究易受移植资格及可及性等混杂因素影响，其他回顾性分析未发现一线autoHCT巩固治疗的生存优势。因此，在唯一比较autoHCT巩固与观察的III期研究（NCT05444712）尚未完成的情况下，标准一线化疗后获得完全代谢缓解患者是否需行autoHCT巩固仍存争议。值得注意的是，早期PET阴性（如2周期CHOP后iPET2阴性）可能预示无需autoHCT巩固即可获得良好生存。需特别指出，上述研究均排除ALK阳性ALCL（因其对标准化疗反应良好），故无证据支持ALK阳性ALCL患者接受autoHCT巩固治疗。
将自体HCT巩固作为PTCL一线治疗的部分的大型前瞻性试验
关于一线alloHCT，AATT研究比较了autoHCT与清髓性alloHCT作为一线巩固治疗的疗效，ITT分析显示两者在PFS及总生存（OS）方面无显著差异。尽管alloHCT的移植物抗淋巴瘤（GVL）效应使复发率低至8%，但该研究中alloHCT相关非复发死亡率（NRM）高达31%，抵消了GVL获益，故未能证明alloHCT巩固优于autoHCT。改良alloHCT策略，如减强度预处理、移植物抗宿主病（GVHD）预防及基于中期PET指导的早期alloHCT等策略，能否改善一线PTCL疗效仍待探索。
临床病例——STEP 2
末次CHOEP14周期结束4周后，患者接受高剂量BEAM方案（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷及美法仑）/autoHCT治疗。移植过程顺利，但出院3周后出现不明原因发热伴LDH及C反应蛋白升高。影像学显示纵隔及主动脉旁淋巴结肿大、脾脏增大。CT引导下活检证实复发后，启动供体搜寻，并采用DHAX方案（地塞米松、大剂量阿糖胞苷及顺铂）挽救治疗，再次实现快速临床缓解及形态学/血清学完全缓解。患者随即接受匹配无关供体alloHCT，采用分次全身照射（TBI，8 Gy）、氟达拉滨及抗T淋巴细胞免疫球蛋白预处理。移植早期并发激素敏感性肠道急性GVHD及EB病毒再激活，经标准处理控制良好。alloHCT后1年，患者实现完全供体型嵌合体，无复发且停用免疫抑制剂，仅伴轻度慢性GVHD表现。
复发/原发难治性疾病的挽救治疗
01
自体与异体移植的证据：移植登记研究
对于一线治疗失败的PTCL患者，若无法实施挽救性HCT，则预后极差，中位总生存期（OS）仅3-12个月，长期生存者罕见。因此，现行指南推荐对挽救性化疗免疫治疗有效的未移植患者采用alloHCT或autoHCT进行巩固治疗。由于autoHCT本质上是强化化疗，故当一线化疗失败后，转向alloHCT的细胞免疫治疗模式具有理论合理性。alloHCT的GVL效应在PTCL中的证据多为间接，包括接受减强度alloHCT的难治性或autoHCT失败患者出现生存平台期，以及移植后免疫调节，如免疫抑制剂减量、供体淋巴细胞输注的成功案例。
然而，针对化疗敏感的R/R PTCL患者的登记数据和荟萃分析显示，alloHCT相较于autoHCT并无明确优势。尽管alloHCT的疾病控制通常更优，但其较高的非复发死亡率（NRM）抵消了这一获益。需注意的是，移植登记研究存在固有局限性：仅纳入实际接受移植的患者会导致显著选择偏倚，且autoHCT与alloHCT患者的选择标准差异较大。此外，登记研究无法评估因各种原因未行HCT患者的比例，故难以准确评估两种移植对疾病转归的真实影响。
以复发时点为基线评估R/R PTCL患者预后及HCT的特定研究
02
自体与异体移植的证据：意向性移植研究
仅报告复发后结局的研究可避免上述偏倚。尽管不同研究中移植患者比例的差异未显著影响生存率，但长期生存者中罕有未接受移植者，且从一线治疗失败时间点起算，alloHCT的5年OS率达50%-65%，为目前最优结果。这表明应尽可能对R/R PTCL患者实施alloHCT，尽管选择偏倚仍无法排除，且高龄或体能状态差者可能不符合alloHCT条件。
难治性疾病的挽救治疗：由于autoHCT在化疗难治性PTCL患者中疗效不佳，现行指南不推荐其应用。与之相反，alloHCT可使约三分之一难治性PTCL患者获得长期生存。
How we treat
PTCL主要亚型的HCT策略
一线治疗：对于标准一线治疗后获得CR且符合移植条件的患者，推荐采用autoHCT进行巩固治疗。但需注意，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤患者或化疗2周期后PET显像阴性（iPET2阴性）者可能无需autoHCT。其他未达上述标准的治疗反应均视为失败，需调整后续治疗策略。
挽救治疗（敏感）：对于一线治疗失败但符合移植条件的患者，应立即启动供体搜寻。若为首次完全缓解（CR1）后复发且经挽救治疗再次获得代谢完全缓解的未移植患者，可考虑autoHCT作为备选方案；其余符合条件患者均建议接受alloHCT。
挽救治疗场景（难治）：若无具有显著前景的新型药物临床试验可供选择，对于挽救治疗仍难治且保留移植适应证的难治性患者，应避免继续尝试诱导缓解，因为此类尝试多无效，建议直接进行alloHCT。
在PTCL中如何实施HCT？
要点总结
移植资格与风险因素：随着供体选择、预处理方案、GVHD预防及支持治疗的进步，自体及异体HCT相关死亡率与并发症显著降低，使高龄及合并症PTCL患者亦可考虑移植。尽管有此进展，高龄与体能状态（PS）差仍影响R/R PTCL患者alloHCT预后。疾病相关因素中，移植时的缓解状态（而非治疗线数）影响结局。因此，需个体化评估移植资格，综合考量年龄、合并症、PS、虚弱程度、供体匹配度及疾病状态。
近期关于PTCL的较大规模alloHCT真实世界研究
PTCL alloHCT真实世界研究系列：影响PFS的预后不良因素分析
移植前桥接治疗：R/R PTCL的桥接治疗旨在通过挽救化疗降低肿瘤负荷并稳定患者状态以提高移植成功率。若无临床试验可选，应遵循现行指南。通常首选铂类为基础的联合化疗作为首次挽救方案。
预处理方案：在确立autoHCT作为PTCL一线巩固治疗标准的关键试验中，一项采用BEAM方案（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷及美法仑），另一项使用全身照射（TBI）联合环磷酰胺。尽管缺乏直接比较数据，BEAM方案已成为当前PTCL自体移植的标准预处理方案。鉴于alloHCT的疗效基础为GVL介导的免疫治疗，预处理细胞毒效应对疾病控制的作用可能较弱。近期大型登记研究显示，清髓性预处理并非PTCL异体移植无进展生存（PFS）的显著预测因子，甚至可能与不良结局相关。尽管本中心采用中剂量TBI联合氟达拉滨方案使敏感性与难治性PTCL的5年PFS分别达83%与35%，但TBI的作用仍存争议。总体证据支持在PTCL中采用减低强度预处理，从而扩大alloHCT对高龄及合并症患者的适用性。
供体选择：尽管匹配同胞供体仍为首选，但匹配无关供体与单倍体相合供体在PTCL alloHCT中的疗效已趋近，意味着几乎所有患者均可找到合适供体。
移植后复发预防策略：与B细胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤不同，PTCL尚无基于抗体维持治疗或微小残留病（MRD）指导的抢先免疫调节等成熟复发预防策略。
罕见PTCL亚型的HCT应用：尽管针对三大PTCL亚型（PTCL-NOS、AITL、ALK-ALCL）的HCT经验部分适用于罕见亚型，但后者生物学特征、临床病程及管理策略差异显著，影响移植时机与作用。例如，肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL）及高危成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）虽呈侵袭性病程且早期化疗耐药，但可受益于一线alloHCT；而早期结外NK/T细胞淋巴瘤预后良好，无需一线HCT巩固。多数罕见PTCL亚型的HCT证据有限，相关推荐多基于专家共识。
罕见PTCL中HCT的应用建议
CTCL的移植治疗
循证证据
早期关于高剂量化疗联合autoHCT治疗R/R MF/SS的研究结果令人失望，其高复发率及极低长期生存率导致autoHCT在CTCL中已基本被弃用。
alloHCT后复发率曲线的稳定平台期及供体淋巴细胞输注对移植失败患者的疗效，证实了CTCL中存在潜在治愈性的GVL效应。近期，一项纳入15项研究的系统综述与荟萃分析显示，alloHCT的长期OS与PFS分别约为50%与33%，显著优于晚期CTCL的其他治疗手段。尽管CTCL alloHCT的NRM与其他T细胞淋巴瘤相当，但主要挑战仍是高达50%的复发率。
前瞻性CUTALLO试验将70岁以下、处于晚期但仍有治疗反应的MF/SS患者根据供体可及性分配至alloHCT组或非移植组。alloHCT组采用基于美法仑/氟达拉滨的减低强度预处理，非移植组治疗遵循国际指南但方案各异。55例患者计划接受alloHCT，44例接受非移植治疗。中位随访13个月后，alloHCT组的1年PFS、复发率及NRM分别为50.5%、45.4%和8.5%，而匹配非移植组为14.3%、86%和0%。alloHCT组50%的1年PFS与回顾性研究中化疗敏感患者的结果一致。尽管存在移植患者数量有限及统计设计复杂等局限性，该研究首次通过ITT比较证实alloHCT对化疗敏感的晚期MF/SS患者具有变革性意义。
How we treat
MF/SS的HCT策略
与PTCL不同，系统性治疗无法治愈蕈样肉芽肿，但多数患者病程惰性且生存期未显著缩短。因此，alloHCT仅适用于符合移植条件的IIB-III期（至少一线系统性治疗失败）及IV期患者。建议满足适应证后立即启动供体搜寻，但需挽救治疗达到疾病稳定后方可实施alloHCT。autoHCT在CTCL中无适应症。
在CTCL中如何实施HCT？
要点总结
除需注意化疗难治状态患者缺乏长期生存机会外，CTCL的移植资格评估、预处理方案及供体选择原则与淋巴结型PTCL基本一致。需特别关注既往使用过CCR4抑制剂莫格利珠单抗可能增加GVHD风险，建议预处理前设置药物洗脱期。初步数据显示，预处理中联合全身照射（TBI）或全皮肤电子束照射可能改善预后。尽管部分小样本研究提示alloHCT对Sezary综合征的疗效优于MF，但需进一步验证。
结论
autoHCT在PTCL一线或二线完全缓解后的巩固治疗中占有一席之地，而alloHCT无疑是R/R PTCL及晚期CTCL最有效的治疗手段。现代异体移植平台的改良预处理等进展显著降低了移植相关并发症及死亡率，使高龄及合并症患者亦可接受alloHCT，但移植后复发仍是主要挑战。降低复发风险的策略需聚焦于更有效的移植前减瘤，包括可能用于移植后维持的新型药物，及在疾病过度耐药或患者状态恶化前尽早实施alloHCT。真实世界研究中较低的移植比例提示R/R PTCL患者中HCT应用严重不足。基于遗传学不良特征及分子/代谢反应标志物的风险分层策略可能推动一线alloHCT在PTCL中的重新评估。与B细胞淋巴瘤类似，CAR-T细胞等靶向免疫疗法可能补充或部分替代T细胞淋巴瘤的alloHCT，但其临床研发尚处早期阶段。