嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已革新了复发/难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤（包括B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的治疗模式。尽管CAR-T的疗效及毒性数据已广泛报道，但关于其长期并发症的证据仍有限。Elvira Umyarova等研究者在研究中回顾性分析了接受CAR-T治疗的246例R/R B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者，结果显示，8.5%患者出现第二原发恶性肿瘤（SPM），其分布特征提示CAR-T治疗可能存在相关风险，需加强治疗后监测。
CAR-T疗法通过诱导持久缓解显著改善了R/R血液系统恶性肿瘤，包括B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤的预后，成为缺乏替代方案患者的重要选择。然而，关于CAR-T长期并发症（尤其是SPM）的数据有限，不同研究报道的发病率及随访时长存在差异。
该研究纳入了2016年1月1日至2022年9月1日在俄亥俄州立大学接受CAR-T治疗的成人R/R B细胞淋巴瘤（n=228）和多发性骨髓瘤（n=18）患者，中位随访38个月（范围11–66个月）。结果显示，21例（8.5%）患者发生SPM，其中位CAR-T输注年龄为66岁（范围28–76岁），57%患者接受axicabtagene ciloleucel (axi-cel)治疗。SPM诊断中位时间为CAR-T输注后2.1年（范围0.4–4.8年）。
CAR-T治疗后发生SPMs的患者特征
在21例SPM患者中，非黑色素瘤皮肤癌占比最高（52%，11/21），包括鳞状细胞癌（38%）、基底细胞癌（10%）及未分化皮肤癌（5%）。血液系统恶性肿瘤占33%（7/21），包括骨髓增生异常综合征（19%）、急性髓系白血病（10%）及浆细胞瘤（5%）。非皮肤实体瘤占14%（3/21），涉及膀胱、前列腺和乳腺。
SPMs的类型及占比
皮肤癌高发可能与CAR-T治疗后患者对既往放疗、化疗或慢性免疫抑制状态的易感性相关。继发血液系统恶性肿瘤的发生与既往细胞毒性治疗或造血干细胞移植的潜在风险叠加，难以明确归因于CAR-T本身，但CAR-T对造血细胞的信号选择或克隆性造血的促进作用可能增加此类风险。实体瘤病例虽少，但提示需关注CAR-T治疗人群因既往治疗、年龄及合并症导致的累积致癌风险。
该研究中SPM发病率与其他既往多线治疗癌症人群的研究结果一致，但以皮肤癌和血液系统恶性肿瘤为主的分布特征提示CAR-T治疗人群存在独特风险因素。建议对CAR-T幸存者加强皮肤科筛查，并探索不确定潜能克隆性造血（CHIP）等预测性生物标志物以优化风险分层。然而，该研究的局限性包括回顾性设计及缺乏单细胞转录组测序等分子机制分析。
总之，CAR-T治疗R/R淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的SPM发病率为8.5%，以皮肤癌和血液系统恶性肿瘤为主，强调长期监测的必要性。未来需进一步明确SPM发生的病理生理机制及预测因素，以完善CAR-T治疗后风险管理策略。
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